В.К. Тащук ¹, Л.І. Власик ², Г.І. Хребтій ¹

¹ Буковинський державний медичний університет, м. Чернівці, Україна,

² ДП «Науковий центр превентивної токсикології, харчової та хімічної безпеки імені академіка Л.І. Медведя МОЗ України», м. Київ, Україна

РЕЗЮМЕ. Вивчена ефективність нової схеми лікування хворих на гіпертонічну хворобу зі супутньою інсулінорезистентністю з додаванням L-аргініну — попередника оксиду азоту. Середня тривалість дослідження становила 3 міс. Залучення до комбінованої антигіпертензивної лізиноприлом і амлодипіном та гіполіпідемічної терапії аторвастатином умовно незамінної амінокислоти L-аргініну мало істотні переваги у збільшенні ендотелійзалежної вазодилатації, зниженні НОМА-індексу та більш ефективної корекції гіпертригліцеридемії.

Ключові слова: гіпертонічна хвороба, інсулінорезистентність, L-аргінін, ендотеліальна дисфункція, ліпідний обмін.

Вступ. Гіпертонічна хвороба (ГХ) найпоширеніше захворювання серцево-судинної системи, котре більшість дослідників розглядають, як стан дисфункції ендотелію, що супроводжується констрикцією гладеньких м’язів судин, збільшенням опору викиду лівого шлуночка та схильністю до атеросклерозу [1]. Порушення ендотеліальної функції судин патогенетично пов’язане з розвитком інсулінорезистентності (ІР), котра спостерігається в значної кількості хворих на ГХ та лежить в основі метаболічного синдрому [3, 5]. L-аргінін (α-аміно-δ-гуанідиновалеріанова кислота) — умовно незамінна амінокислота, що є активним і різнобічним клітинним регулятором багатьох життєво важливих функцій організму. L-аргінін є субстратом для NO-синтази — ферменту, що каталізує синтез NO в ендотеліоцитах [2].

Мета дослідження. Вивчення впливу природного попередника оксиду азоту — L-аргініну на функціональний стан ендотелію судин, а також на вуглеводний та ліпідний обмін у хворих на гіпертонічну хворобу зі супутньою інсулінорезистентністю.

Матеріали та методи. В основу даного дослідження покладено результати обстеження 37 пацієнтів з ГХ ІІ стадії (відповідно до рекомендацій Української асоціації кардіологів, 2008), хронічною серцевою недостатністю (ХСН) 0–І стадії, І–ІІ функціональних класів (ФК), віком від 60 до 88 років (середній вік становив (77,3+0,8) років) та супутньою інсулінорезистентністю. Усі пацієнти були чоловічої статі.

Для діагностики інсулінорезистентності застосовували індекс НОМА (Homeostasis model assessment), який визначали за формулою:

НОМА = рівень інсуліну крові натще (мОД/мл), помножений на рівень глюкози крові натще (ммоль/л) та поділений на 22,5. За нормальний рівень вважали індекс НОМА не більше 2,77 [4].

Ендотелійзалежну вазодилатацію (ЕЗВД) визначали за допомогою проби D. Celermajer. Оцінка індукованої потоком вазодилатації проводилась шляхом вимірювання діаметра артерії у фазу реактивної гіперемії (після судинної декомпресії). ЕЗВД визначали як відношення величини зміни діаметра плечової артерії після проведення проби з реактивною гіперемією до його значення у стані спокою. Нормальною реакцією плечової артерії вважали її дилатацію на тлі проби з реактивною гіперемією більш, ніж на 10% від вихідних значень. Ендотелій-незалежну вазодилатацію (ЕНВД) розраховували як відношення величини зміни діаметра артерії після прийому нітрогліцерину до вихідних значень. Також у всіх групах спостереження ми вимірювали швидкість кровотоку в плечовій артерії у стані спокою та на тлі проби з реактивною гіперемією (V, м/с).

Відповідно до запланованого дизайну дослідження усі хворі на ГХ ІІ стадії отримували комбіновану антигіпертензивну терапію інгібітором ангіотензинперетворювального ферменту лізиноприлом у дозі 5–20 мг/добу та антагоністом кальцію амлодипіном у дозі 2,5–10 мг/добу та гіполіпідемічну терапію аторвастатином у дозі 10 мг/добу.

Серед хворих на ГХ окремо виділено групу пацієнтів (19 хворих), котрі, окрім вищезазначеної схеми лікування, додатково отримували інфузійну та пероральну форми L-аргініну. Протягом 12–14 днів (період перебування у стаціонарі) хворим щодня інфузували 100 мл розчину 4,2% розчин L-аргініну гідрохлориду. Після виписки зі стаціонару пацієнти перорально приймали за 40 хв до їжі 20 мл пероральної форми L-аргініну (4 г L-аргініну) 2 рази на добу. Курс лікування інфузійною та пероральною формами – 3 міс (90 днів). Оцінювали ефективність через 3 місяці після початку призначеного лікування.

Статистичну обробку результатів дослідження проводили за допомогою методів варіаційної статистики з використанням програм StatSoft ”Statistica” v. 6.0. Переважна кількість показників мала ненормальний розподіл (тип розподілу визначали за допомогою тесту Шапіра-Вілкса), тому ми використовували методи непараметричної статистики. Результати дослідження представлені у вигляді медіани й інтерквартильного розмаху (25–75 процентилі). Статистично вірогідною вважали різницю р<0,05.

Обговорення результатів дослідження. Характеристика ендотеліальної функції судин у обстежуваних пацієнтів до та через три місяці базової терапії (лізиноприл+амлодипін+аторвастатин) та терапії з додатковим залученням L-аргініну (лізиноприл+амлодипін+аторвастатин+L-аргінін) наведена в табл. 1.

Таблиця 1

Динаміка показників ендотеліальної функції судин у хворих на гіпертонічну хворобу з інсулінорезистентністю під впливом різних схем лікування

Примітки: 1. Умовні позначення: ЕЗВД — ендотелійзалежна вазодилатація, ЕНВД — ендотелійнезалежна вазодилатація, V — швидкість кровотоку в плечовій артерії, ПРГ — проба з реактивною гіперемією.

2. р(в-3) — достовірність результатів при порівнянні вихідної величини показників і величини за 3 місяці, розрахована за критерієм Вілкоксона.

3. р — достовірність відмінностей частоти розподілу ознак, розрахована за критерієм χ2.

Необхідно відзначити, що у обстежуваних пацієнтів спостерігалось виражене порушення ендотеліальної функції судин у вигляді значного зниження ЕЗВД із формуванням переважно вазоконстрикторної відповіді на пробу з реактивною гіперемією. ЕЗВД знижена у всіх групах обстежуваних. Слід відзначити, що порушення нормальної судинорозширюючої реакції на нітрогліцерин у пацієнтів із ГХ та ІР робить імовірною можливість участі в розвитку ендотеліальної дисфункції порушеної відповіді гладеньком’язових клітин судин на нітровазодилататори. Деякі дослідники це пояснюють розвитком раннього "старіння" судин у хворих з ІР зі зміною васкулярної цитоархітектоніки [5].

У хворих на ГХ із супутньою ІР ЕЗВД істотно покращувалась під впливом різних схем терапії уже після 3 міс спостереження. Через 3 міс ЕЗВД у виділених групах пацієнтів під впливом базової схеми лікування збільшилась на 63,1 %, а при додатковому призначенні L-аргініну – на 97,9%.

Зміни основних показників вуглеводного обміну під впливом антигіпертензивної терапії лізиноприлом і амлодипіном та гіполіпідемічної терапії аторвастатином та схеми з додатковим призначенням до базової терапії L-аргініну наведено в табл. 2.

Результати дослідження змін вуглеводного обміну під впливом різних схем комбінованої антигіпертензивної та гіполіпідемічної терапії продемонстрували істотне зниження НОМА-індексу після 3 міс лікування лише у хворих на ГХ з інсулінорезистентністю, у схему лікування яких додатково залучено L-аргінін (р<0,05). Динаміка зміни рівнів глюкози та інсуліну у виділених групах пацієнтів з ГХ істотно не відрізнялась та не призвела до достовірного зниження вищезазначених показників за 3 міс. спостереження.

Зміни ліпідного спектра крові під впливом тримісячної терапії із додатковим залученням L-аргініну наведено у табл. 3.

У всіх хворих на ГХ з ІР під впливом гіполіпідемічної терапії аторвастатином відзначалось достовірне покращення досліджуваних нами показників ліпідограми через 3 міс лікування. Проте у групі хворих, у схему лікування котрих додатково було залучено L-аргінін, відзначалось істотне зниження рівня тригліцеридів (р=0,028).

Виявлена динаміка збільшення ЕЗВД, зниження НОМА-індексу та рівня тригліцеридів при додатковому залученні в схему комбінованого антигіпертензивного та гіполіпідемічного лікування L-аргініну, що є субстратом для NO-синтази, може свідчити підтвердженням того, що ендотеліальна дисфункція є "наріжним каменем" не лише прогресування ГХ, але і розвитку метаболічних зсувів, що її супроводжують.

Таблиця 2

Динаміка показників вуглеводного обміну у хворих на гіпертонічну хворобу з інсулінорезистентністю під впливом різних схем лікування

Примітки:

1. Умовне позначення: НОМА (Homeostasis model assessment) — індекс, що використовується для визначення інсулінорезистентності.

2. *<0,05 — достовірність результатів при порівнянні величини показників за 3-й міс. відповідно до вихідної величини, розрахована за критерієм Вілкоксона.

3. р — достовірність відмінностей динаміки показників між виділеними групами пацієнтів за 3-й міс, оцінена за критерієм χ2.

Таблиця 3

Динаміка показників ліпідного обміну у хворих на гіпертонічну хворобу з інсулінорезистентністю під впливом різних схем лікування

Примітки:

1. Умовні позначення: ХЛ — холестерин, ТГ — тригліцериди, ЛПВЩ — ліпопротеїни високої щільності, ЛПНЩ — ліпопротеїни низької щільності, ЛПДНЩ — ліпопротеїни дуже низької щільності.

2. р(в-3) — достовірність результатів при порівнянні вихідної величини показників і величини за 3 місяці, розрахована за критерієм Вілкоксона.

3. р — достовірність відмінностей частоти розподілу ознак, розрахована за критерієм χ2.

Висновки

1. Поєднання комбінованої антигіпертензивної терапії лізиноприлом та амлодипіном і гіполіпідемічної терапії аторвастатином та поетапного введення L-аргініну внутрішньовенно-пероральним шляхом у лікуванні пацієнтів з гіпертонічною хворобою та супутньою інсулінорезистентністю сприяло покращенню ендотеліальної функції судин, а саме: статистично значимому збільшенню ендотелійзалежної вазодилатації, у порівнянні з групою хворих, у схему лікування яких входив лише лізиноприл, амлодипін та аторвастатин.

2. При лікуванні препаратами L-аргініну протягом трьох місяців відзначаємо істотне зниження НОМА-індексу та рівня тригліцеридів у порівнянні з групою пацієнтів, котрі отримували лікування за базовою схемою, що засвідчує про покращення вуглеводного та ліпідного обміну.

Перспективи подальших досліджень полягають у порівнянні ефективності схем лікування з включенням препаратів L-аргініну у хворих на іншу серцево-судинну патологію, наприклад ішемічну хворобу серця, з визначенням найбільш оптимальної терапії.

ЛІТЕРАТУРА

1. Стрес і хвороби системи кровообігу / за ред. В.М. Коваленка, В.М. Корнацького // ДУ”Національний науковий центр "Інститут кардіології імені акад. М.Д. Стражеска". — Київ, 2015. — С. 354.

2. Arginine supplementation for improving maternal and neonatal outcomes in hypertensive disorder of pregnancy: a systematic review / S. Gui, J. Jia, X. Niu [et al.] // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. — 2014.—№15(1). — Р. 88–96.

3. Endothelial Dysfunction and Vascular Disease — A Thirthieth Anniversary Update / P.M. Vanhoutte, H. Shimokawa, M. Feletou, E.H. Tang / Acta Physiol (Oxf). — 2015. — №26. — Р. 101–111.

4. HOMA-IR is associated with significant angiographic coronary artery disease in non-diabetic, nonobese individuals: a cross-sectional study / M. Mossmann, M.V. Wainstein, S.C. Gon3alves [et al.] // Diabetol. Metab. Syndr. — 2015. — №14. — Р. 87–100.

5. The study of markers of endothelial dysfunction in metabolic syndrome / A.K. Ahirwar, A. Jain, A. Singh [et al.] // Horm Mol Biol Clin Investig. — 2015. — №24(3). — Р. 131–136.

REFERENCES

1. Stres i khvoroby systemy krovoobihu / za red. V.M. Kovalenka, V.M. Kornackoho // DU”Nacionalnyi naukovyi centr ”Instytut kardiolohii imeni akad. M.D. Strazheska”. — Kyiv, 2015. — S. 354.

2. Arginine supplementation for improving maternal and neonatal outcomes in hypertensive disorder of pregnancy: a systematic review / S. Gui, J. Jia, X. Niu [et al.] // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. — 2014.—№15(1). — R. 88–96.

3. Endothelial Dysfunction and Vascular Disease — A Thirthieth Anniversary Update / P.M. Vanhoutte, H. Shimokawa, M. Feletou, E.H. Tang / Acta Physiol (Oxf). — 2015. — №26. — R. 101–111.

4. HOMA-IR is associated with significant angiographic coronary artery disease in non-diabetic, nonobese individuals: a cross-sectional study / M. Mossmann, M.V. Wainstein, S.C. Gon3alves [et al.] // Diabetol. Metab. Syndr. — 2015. — №14. — R. 87–100.

5. The study of markers of endothelial dysfunction in metabolic syndrome / A.K. Ahirwar, A. Jain, A. Singh [et al.] // Horm Mol Biol Clin Investig. — 2015. — №24(3). — R. 131–136.

Надійшла до редакції 16.04.2019 р.