¹В.Н. Залесский, кандидат мед. наук, ²Н.В. Великая, кандидат мед. наук

¹Национальный научный центр «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» НАМН Украины, г. Киев

²Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев

Резюме. Віками емпіричне використання меду і прополісу незмінно було пов’язане з їх дією як імуномодулюючих агентів. В огляді представлено свідоцтва, що фокусують увагу на їх протизапальних, антиоксидантних і антибластомних властивостях; розглядаються впливи на клітини імунної системи, включаючи природжену і адаптивну імунну відповідь. Обговорюються питання, пов’язані з протипухлинним ефектом прополісу та його антиоксидантним і антимутагенним потенціалом. Механізм протипухлинної дії меду і прополісу включає інгібування клітинної проліферації, індукцію апоптозу та блокування клітинного циклу.

Ключові слова: бджолиний мед, прополіс, імунна система, протипухлинні властивості.

 

Пчелиный мед — сложнейший по своему составу природный продукт. Проведенные лабораторные анализы выявили в нем до 400 жизненно необходимых человеку компонентов [44]. Мед обладает разными вкусовыми и целебными свойствами, зависящими от его состава, места сбора, т.е. почвы, на которой произрастают медоносные растения, погоды и климата. Однако для здоровья полезен любой натуральный мед [1, 120].

Мед образуется путем тщательной переработки нектароподобных веществ пчелиной семьей. В зобике пчел нектар насыщается ферментами, липидами и органическими кислотами. Мед содержит почти все микроэлементы и по составу напоминает плазму крови человека. Действие меда на человека связано с антиаллергической, противоопухолевой, антитоксической активностью [63, 68, 86]. Мед применялся еще первобытным человеком. Греки добавляли мед к вину. О меде писали Гиппократ, Гален, Авиценна. В Аюр-Веде (древнеиндийский медицинский трактат) есть подробные описания медолечения. Использовали мед и в Древнем Египте. В XII веке было опубликовано сочинение внучки Владимира Мономаха — Евлампии «О меде». В Японии на протяжении последних 1200 лет мед рекомендуется для младенцев при малокровии, задержке роста и многих других заболеваниях [46].

Прополис — это еще один продукт пчеловодства высокой ценности. Почки листьев растений защищают зародыши побегов от различных неблагоприятных факторов и болезнетворных организмов, выделяя смолистые вещества, содержащие фитонциды, эфирные масла, бальзамоподобные и другие вещества. Пчелы, добавляя в смолу почек секрет своих желез, усложняют химический состав прополиса, делая его уникальным. Прополис обладает выраженной антиоксидантной и противовоспалительной активностью, замедляет рост раковых клеток, понижает артериальное давление, способствует выведению холестерина [44].

К другим не менее важным продуктам пчеловодства относится воск (продукт восковых желез пчелы, которая строит соты из восковых пластинок, содержащих пыльцу-обножку, пергу и мед); маточное молочко (сбалансированный состав которого содержит до 30% белков, 55% жиров, 17% углеводов и около 1% минеральных веществ); пчелиная обножка (пыльцевой зернопродукт питания пчел, содержащий около 50 биологически активных веществ, хорошо проникающих в клетки и активирующих процессы внутриклеточной сигнализации); перга (пчелиный хлеб — продукт, который готовится пчелой в сотах путем утрамбовывания своей пыльцы — обножки, ферментов, меда с последующим их закупориванием восковой крышечкой, под которой и «печется» пчелиный хлеб); пчелиный яд — иммуностимулятор и иммуномодулятор [1, 86].

 

Пчелиный мед

 

Многие компоненты меда обладают антиоксидантными свойствами [11, 47, 139], среди которых флавоноиды и фенолы [29, 37], важнейшие энзимы (глюкозооксидаза, каталаза), аскорбиновая кислота [144], каротиноиды [133], органические кислоты [29], белки и аминокислоты [145]. Содержание полифенолов индивидуально в различных образцах пчелиного меда [10]. Терпены, бензилалкоголь, 3,5-диметокси-4-гидроксибензойная кислота («siringic acid»), метил 3,5-диметокси-4-гидроксибензонат («methyl syringate»), 3,4,5-триметоксибензойная кислота, 2-гидрокси-бензойная кислота и некоторые другие фитокомпоненты формируют противомикробную активность меда [147]. Среди этих фитокомпонентов полифенолы обладают антипролиферативным потенциалом, более подробное рассмотрение которых представляется крайне актуальным.

Сравнительно недавно была отмечена способность пчелиного меда индуцировать апоптоз опухолевых клеток толстого кишечника с остановкой клеточного цикла в фазе G1 [64]. Авторы предположили важную роль фенольных и триптофановых молекул в процессе ингибирования пролиферации бластомных клеток при активации каспазы-3 и расщепления PARP. Оказалось, что пчелиный мед также обладает противометастатическим потенциалом in vitro и in vivo [103].

Высокая эффективность пчелиного меда в торможении опухолевого роста in vitro (линия Т24, RТ2, 253J и MBT-2) представлена в работе [134]. Другие авторы отметили умеренное торможение опухолевого роста и достоверный антиметастатический эффект пяти образцов пчелиного меда в сочетании с 5-фторурацилом и циклофосфамидом [53]. Эти данные подтверждают иммуномодулирующую эффективность полифенолов меда в антиканцерогенезе (наряду с их участием в антиинфламмагенезе, антиатерогенезе, антитромбогенезе) в качестве антиоксидантов [26, 34, 85, 121, 126, 138].

Известно, что полифенолы растительных продуктов питания включают более 8000 различных ингредиентов [24]. Многие из этих фенольных соединений содержатся в составе пчелиного меда и подразделяются на 10 основных групп: простые фенолы, фенольные кислоты, кумарины и изокумарины, нафтоквиноны, ксантоны, стильбены, антраквиноны, флавоноиды и лигнаны. Среди флавоноидов меда открыты и идентифицированы более 5000 их структурных аналогов [34], обладающих противовоспалительной, антибактериальной, антитромботической и вазодилатирующей активностью.

Многие полифенолы проявляют антипролиферативные свойства в культуре бластомных клеток. Среди них каффеиковая кислота (СА), фениловый эфир каффеиковой кислоты (САРЕ), хризин (СR), галангин (GА), кверцитин (QU), акацетин (AC), кемферол (KF), пиноцембрин (PC), пинобаксин (PB) и апигенин (AP) [56, 59, 115, 116].

Молекулярные механизмы действия фенилового эфира каффеиковой кислоты описаны в работе [74]. Оказалось, что действие САРЕ связано с влиянием на фактор транскрипции NF-kB. Когда клетки U-937 проинкубировали с САРЕ (в различных концентрациях), то после инкубирования с TNF (0,1 нМ) было выявлено ингибирование фениловым эфиром каффеиковой кислоты TNF-зависимой активации NF-kB, с максимумом эффекта при дозе 25 мг/мл. Авторы отметили возможность САРЕ-обусловленного предотвращения транслокации р65 субъединиц NF-kB в ядро, без участия процесса TNF-индуцированной деградации IkB [74], что подтвердило роль САРЕ в качестве специфического ингибитора активации NF-kB и его важное место в ряду иммуномодуляторов с антиинфламмагенными свойствами.

Каффеиковая кислота селективно тормозила энзиматическую активность матриксной металлопротеиназы-9 (ММР-9), что обуславливало ее существенную роль в инвазивном опухолевом росте и процессе метастазирования [31]. Она блокировала механизм инвазии путем супрессии транскрипции ММР-9 гена, на фоне торможения функционирования NF-kB в РМА-стимулированных клетках (линия HepG2), а также супрессировала рост HepG2 клеток, трансплантированных мышам линии «nude».

Хризин — 5,7-дигидроксифлавон является биологически активным компонентом экстракта пчелиного меда и обладает выраженным противовоспалительным и антиоксидантным действием на фоне промоции гибели опухолевых клеток и остановки клеточного цикла [143]. Молекулярный механизм действия хризина на С-клетки глиомы включает ингибирование их пролиферации путем снижения уровней фосфорилирования белка Rb («Retinoblastoma») и повышения уровней ингибитора циклин-зависимой киназы (p21 Waf1/Cip1) на фоне отсутствия изменений уровня p53 белка. Хризин запускал механизмы торможения опухолевого роста путем активации р38-MAPK сигнализации, а также благодаря ингибированию процесса активации протеосом путем накопления p21 Waf1/Cip1 белка [143].

Синтез 13 производных хризина позволил осуществить их тестирование на предмет изучения противоопухолевых свойств in vitro на клетках аденокарциномы желудка (SGC-7901) и колоректального рака (HT-29) [146]. У трех из 13 соединений была отмечена выраженная способность к торможению роста опухолевых (SGC-7901 и HT-29) клеток (5,7-диметокси-8-иодохризин, 8-бромо-5-гидрокси-7-метоксихризин и 5,7-дигидрокси-8-нитрохризин). Эти и другие данные [152] подтверждают важную роль хризина в качестве потенциального кандидата в терапии рака шейки матки.

Представлены данные об антипролиферативном влиянии галангина на клетки лейкемии (HL-60) человека [21]. Галангин обусловливал снижение выживаемости опухолевых клеток, запуская антипролиферативный эффект через 48 часов инкубации in vitro, в условиях развития апоптоза клеток HL-60 на фоне активации каспазы-3. Анализ клеточного цикла выявил его блокаду галангином в фазе G1 на фоне фрагментации ДНК.

Исследование роли кверцетина в качестве противоопухолевого соединения на клетках HL-60 показало, что QU тормозил их пролиферацию в дозировке от 10 до 80 mM [71]. QU ингибировал активность цитозольной протеинкиназы (PKC) и мембранной протеинкиназы (TPK) клеток HL-60 in vitro. Подобные результаты действия кверцетина были представлены в работе [35] на лейкемических K-562 клетках человека, а также A-549 клетках [119] и глиомных клетках (U138MG) [23].

Высокий, ингибирующий пролиферацию раковых клеток печени (HepG2), эффект (до 72%) был получен с помощью акацетина в концентрации 2 мг/мл [57, 58]. АС дозозависимо повышал количество апоптирующих клеток HepG2 и Fas лигандов (FasL, mFasL и sFasL) на фоне повышения индукции p53 белка. Антипролиферативный эффект акацетина был выявлен также на клетках немелко-клеточного рака легких (A-549) человека, что подтверждало роль р53 и Fas/FasL систем апоптотической сигнализации в противоопухолевой активности акацетина [57].

Достоверные изменения в индукции апоптоза клеток немелкоклеточного рака легких (линия Н460) были получены при использовании кемферола [83]. KF индуцировал выход AIF («apoptosis inducing factor») из митохондрий в ядро и способствовал фрагментации ДНК. Однако уровни белков MnSOD и Cu/ZnSOD оставались повышенными на протяжении 24 часов после воздействия KF.

Апигенин относится к семейству флавоноидов и отличается антипролиферативной активностью по отношению к опухолевым клеткам разных органов и тканей (таких, как толстая кишка, молочная железа, шейка матки, головной мозг, печень и другие) [141]. АР ингибировал рост клеток рака толстого кишечника (SW480, HT29 и Caco-2) на фоне остановки клеточного цикла в G2/M фазе. Клетки рака молочных желез оказались довольно чувствительными к апигенину и гибли путем апоптоза в условиях ингибирования активности PI3K и Akt киназ. Кроме того, установлено торможение HER2/ауто- и трансфосфорилирования в результате AP воздействия на фоне снижения запасов HER2 аутобелков in vivo. В другом исследовании [137] развитие апоптоза опухолевых клеток авторы обосновывали повышением AP индуцированной экспрессии p21/WAF1 и p53 белков. Индукцию апоптоза апигенином также выявляли в клетках нейробластомы (линии NUB-7 и LAN-5) [137], а также в РLC/PRF/5-клетках [30].

В целом, анализ результатов многочисленных исследований, полученных в рамках программ тестирования основных полифенольных соединений пчелиного меда, позволил уточнить особенности действия его природных фитонутриентов в качестве многообещающих соединений, активно ингибирующих пролиферацию опухолевых клеток. Дальнейшие изыскания в этой области могут позволить разработать специфические фитонутрицевтики на основе продуктов пчеловодства для терапевтического лечения и профилактики рака.

В последние годы интерес к антибластомным эффектам пчелиного меда у врачей-исследователей и практикующих онкологов существенно возрос. Стало понятно, что сравнительно низкий иммунный статус организма в старости, а также наличие хронических вялотекущих воспалительных процессов и аутоиммунных заболеваний у пациентов являются факторами риска возникновения и развития злокачественных новообразований. Наряду с антипролиферативной активностью, пчелиный мед оказался еще и эффективным противовоспалительным и антимикробным средством. Так, микстуры и растирки из пчелиного меда способствовали устранению симптомов дерматита у новорожденных [8]. Мед снижал воспалительную симптоматику (кашель) при местном ингаляционном применении у детей с воспалительными процессами верхних дыхательных путей [55]. У больных псориазом выявлено исчезновение клинической симптоматики через две недели после местного применения мазей на основе пчелиного меда [6]. Эффективность меда оказалась довольно выраженной при жевании медовых сот пациентами с гингивитом и периодонтитом [42], а также при язвенных процессах и других воспалительных реакциях на слизистой оболочке ротовой полости [97].

Антибактериальный механизм пчелиного меда подвергается интенсивным исследованиям [44, 46, 54, 86, 120]. Минимальная ингибирующая концентрация (MIC) меда для Staphylococcus aureus составила от 126,23 до 185,70 мг/мл-1 [93]. Мед оказался высокоэффективным средством в ингибировании роста коагулаза-негативных стафилококков [48]. Применение свежего пчелиного меда на раневой поверхности редуцировало острое воспаление [7], снижая выраженность клинической симптоматики. Противомикробная активность меда повышалась в кислой среде (по сравнению с нейтральной и щелочной) [7]. Совместное применение пчелиного меда и антибиотиков, в частности гентамицина, повышало антистафилококковую активность на 22% [4]. В культуре клеток мед замедлял рост микобактерий [9], что подтверждало его роль в качестве антимикобактериального средства [14] в определенной концентрации.

Известны механизмы, благодаря которым патоген-зависимый инфламмагенный ответ может вызывать опухолевый процесс [33]. Во-первых, персистенция инфекционного воспаления способствует активному образованию радикальных форм кислорода и азота (ROS и RNOS). В свою очередь ROS и RNOS являются потенциальными повреждающими агентами ДНК, белков и клеточных мембран. Периодически повторяющиеся события хронического воспаления приводят к нарушениям клеточного цикла, аномальной клеточной пролиферации, а повреждение ДНК промотирует рост опухолевых клеток [33]. Во-вторых, инфекционный фактор способен непосредственно трансформировать клетки путем встраивания онкогенов в геном хозяина и препятствовать опухолевой супрессии. И, в-третьих, инфекционный фактор, в частности вирус иммунодефицита человека, может индуцировать развитие иммуносупрессии [79]. Отмечено, что антимикробная активность пчелиного меда снижается при его нагревании (до температуры 80°С), в то время как ультрафиолетовый свет повышает его противовоспалительные и противомикробные свойства в области инфицированной раневой поверхности [7]. Известно, что эффективность меда максимальна при комнатной температуре.

Выявлена способность пчелиного меда участвовать в контроле избыточной массы тела и ожирения, являющихся факторами онкологического риска, в связи с наличием непосредственных связей между вялотекущим хроническим воспалением низких градаций и окислительным стрессом [32]. У больных с ожирением имеется более чем трехкратное повышение риска заболевания раком (по сравнению со здоровыми субъектами) [114, 117, 118] эндометрия [22, 91], молочных желез [3, 40] и прямой кишки [96]. Адипоциты способствуют ускоренной пролиферации клеток рака толстой кишки in vitro [11]. Онкологический риск повышен у пациентов с сахарным диабетом ІІ типа, на фоне высокого индекса массы тела (выше 35 кг/м2). У женщин выявлено при этом 93-кратное повышение онкологического риска, у мужчин — 43-кратное [69]. Часто диабетический фон и ожирение связаны с возникновением колоректального рака [2, 107, 125, 131, 148]. В условиях клиники свежий пчелиный мед ежедневно назначался (70 мг) пациентам (55) с высоким индексом массы тела и 38 здоровым добровольцам в контроле. Это приводило к «мягкой» редукции массы тела (на 1,3%) и жировых масс (на 1,1%) по сравнению с контролем [149]. Однако благотворный эффект пчелиного меда требует дальнейшего изучения в многоцентровых исследованиях.

Считается, что пчелиный мед в составе вегетарианских диет может быть использован как элемент «природной противоопухолевой вакцины» [108, 129], а также в контроле (редукции) вялотекущего хронического воспаления низких градаций [25] и восстановления иммунного статуса организма. Причем, если темные сорта меда содержат большое количество фенольных компонентов с выраженными антиоксидантными свойствами, то светлые — содержат компоненты аминокислот и участвуют в иммуновоспалительной модуляции на фоне нейтрализации вредных влияний токсических радикалов [111].

Малазийский пчелиный мед отличается высокой противоопухолевой активностью на фоне индукции хемотаксиса нейтрофилов и ROS [49]. Сравнительно недавно in vitro в культуре клеток опухолей молочных желез [45], шейки матки [45], костной ткани [50] установлена существенная противоопухолевая активность малазийского меда. Механизм его действия обусловлен влиянием на многие сигнальные каскады [146], стимуляцией процесса высвобождения TNF-α [136], ингибированием пролиферации клеток, индукцией апоптоза [66], а также остановкой клеточного цикла [113] и торможением окисления липопротеинов [52]. Эти положительные эффекты связаны с хризиновой субстанцией меда и другими флавоноидами [65]. Однако при гормонозависимых опухолях молочных желез и эндометрия механизм противоопухолевого действия меда остается малоисследованным [98]. В то же время данный продукт наряду с изофлавонами и флавоноидами отдельные авторы стали относить к фитоэстрогенам [151].

 

Прополис

 

На протяжении последнего тысячелетия прополис использовался эмпирическим путем в качестве иммуномодулирующего средства. В последние годы появились новые данные, полученные in vivo и in vitro, подтверждающие механизмы его действия и детализирующие особенности его химической структуры, природной распространенности и биологических свойств, а также иммуномодулирующих и противоопухолевых эффектов. Эти и другие важные вопросы применения прополиса требуют более подробного рассмотрения.

Иммуномодулирующее действие экстракта прополиса активно изучалось в начале 1990-х годов прошлого века. Dimon V. и соавт. [38] на основе использования моделей иммуносупрессии у мышей успешно предупреждали развитие побочных эффектов циклофосфамида. При этом, применение водного раствора прополиса в дозировке 50 мг/кг увеличивало сроки выживания животных-опухоленосителей. Авторам удалось подтвердить, что прополис модулировал неспецифический иммунитет путем активации макрофагов. В дозе 0,2-1,0 мг/мл прополис стимулировал продукцию цитокинов (IL-1p и THF-α) периферическими макрофагами [99]. Экстракт прополиса модулировал продукцию комплемента C1q, а также его специфического рецептора макрофагами in vivo и in vitro [39]. In vitro установлено, что экстракт прополиса (63-1000 мг/мл) ингибировал основные и альтернативные сигнальные каскады системы комплемента [62]. Оказалось, что комплемент C3 является основной мишенью действия экстракта прополиса, а его флавоноиды и фенольные соединения являются его нутриентами с антикомплементарной активностью [52].

Шесть изолированных компонентов прополиса, идентифицированные как производные каффеиковой кислоты, усиливали процессы подвижности и трансмиграции макрофагов [135]. Исследование влияния прополиса на активацию макрофагов показало, что прополис в дозировках 5, 10 и 20 мг/мл повышал генерацию Н2О2 этими клетками [101]. Анализ влияния комплексов каффеиковой и цинналовой кислот с лизином показал, что цинналовая кислота ингибировала генерацию Н2О2, в то время как каффеиковая кислота индуцировала Н2О2 продукцию [61].

Флавоны (10 или 100 ммоль/л) ингибировали люминол-зависимую хемилюминесценцию макрофагов, механизм которой был обусловлен фосфорилированием протеинкиназы С [76]. Выявлено ингибирование экстрактом прополиса (2-25 мг/мл) хемилюминесценции нейтрофилов и продукции супероксид анионов в этих клетках [130]. Однако тонкие механизмы действия прополиса на свободнорадикальное окисление и процессы генерации радикальных форм кислорода малоизучены [36].

Прополис (50 или 100 мг/мл) ингибировал NO генерацию периферическими макрофагами [101], а в концентрации 0,2-10 мг/мл вызывал торможение генерации NO LPS-стимулированными макрофагами [99], на фоне усиления эффекта флавоноидами (10-50 ммоль/л) [77]. NO обеспечивает важный микробиоцидный механизм макрофагов, направленный на торможение синтеза ДНК, дыхательной функции митохондрий и активации транспорта через мембрану микроорганизмов [27, 87]. Известно, что NO также является важнейшим нейротрансмиттером, вазодилятатором, а также клеточной медиаторной молекулой тканевой репарации [28]. Оказалось, что ингибирование NO-генерации вызывает как водный, так и этанольный экстракты прополиса у животных с моделью острого воспалительного ответа [60].

Ингибирующий эффект экстракта прополиса (5-100 мг/мл) на пролиферацию спленоцитов был установлен in vitro [122]. В предварительных экспериментах выявлена способность флавоноидов иммуносупрессировать лимфопролиферативный ответ [150]. С момента идентификации флавоноидов в составе прополиса вышеописанный эффект получил научное обоснование [18]. Прополис способствовал выраженной дозо-зависимой супрессии ДНК-синтеза в мононуклеарных клетках периферической крови человека и Т-лимфоцитах. Эти эффекты обусловливались влиянием фенилового эфира каффеиковой кислоты (САРЕ), а также флавоноидами кверцетином и гесперидином [12]. Пролиферация спленоцитов была невыраженной, когда животные содержались в течение трех дней на рационе питания с добавкой экстракта прополиса (2,5 и 10 мг/кг). Однако конканавалин А-стимулированные клетки у мышей под влиянием прополиса достоверно ингибировали пролиферативный ответ на действие этого митогена [122]. Авторы поясняют полученные результаты продукцией цитокинов с антипролиферативной активностью Т-лимфоцитов, либо индукцией специфических медиаторных молекул макрофагами с последующим снижением пролиферативного ответа.

Воздействие экстракта прополиса на перитонеальные макрофаги модулировало продукцию оксида азота [101]. NO ответственный за торможение синтеза ДНК в клетке [41], промоцию задержки роста опухолевых клеток [112] и депрессию пролиферативного ответа T-лимфоцитов, что показано на многих экспериментальных моделях опухолевого роста. Прополис обусловливает преактивацию макрофагов in vivo благодаря продукции молекул NO, которые способствуют ингибированию пролиферации Т-клеток.

Прополис тормозит продукцию IL-12, IL-2, IL-4 и IL-10, тогда как продукция TGF-p1 T-регуляторными клетками остается повышенной в супернатанте PBMC и T-лимфоцитах клеточной культуры после инкубации с экстрактом прополиса [12]. После повышения прополисом продукции TGF-p1 эти цитокины также участвуют в митозе и одновременно с этим снижают продукцию других цитоки-нов. IL-12 приводит к дифференцировке T-клеток, формируя Th1-тип клеточного пула. Обнаружен эффект прополиса ингибировать продукцию IL-2 и IL-4 цитокинов, что подтверждало роль прополиса и его специфических ингредиентов в ингибировании Th1- и Th2-типов клеточного ответа [12].

Уточнение особенностей функционирования молекулярных механизмов, ответственных за негативное регулирование прополисом клеточного роста, осуществлялось на основе изучения результатов функционирования МАР («mitogen activated protein») киназных сигнальных каскадов, а также экспрессии mRNA Erk2 («extracellular-signal-regulated kinase»), которая обеспечивает работу многих факторов транскрипции, контролирующих регуляцию «критической» группы генов лимфоцитов (в том числе белка IL-2). Устойчивая экспрессия Erk2 достигалась в прополис-стимулированных мононуклеарных клетках периферической крови, что может служить подтверждением в пользу существования общего сигнального каскада, триггеризируемого многими ингредиентами прополиса. Этот каскад медиируется МАР/Erk2 киназами, несмотря на то, что потенциальная роль прополиса и его ингредиентов в иммунорегуляторном ответе может оказаться более сложной [129].

Существует другое пояснение ингибирующего эффекта прополиса на лимфопролиферацию, которое связано с тормозящими влияниями САРЕ на факторы транскрипции (NF-kB и NFAT) [90]. Эти взаимодействия обусловливают САРЕ-ингибирование транскрипции IL-2 гена, экспрессию IL-2R (CD25) и пролиферацию лимфоцитов человека и позволяют более отчетливо представлять молекулярные механизмы противовоспалительной и иммуновоспалительной активности биокомпонентов прополиса.

Известны многочисленные свидетельства противовоспалительного влияния прополиса [17, 19, 60, 72, 73, 92, 94, 95, 109, 110]. Водный экстракт прополиса через 2 месяца с момента его применения у больных с бронхиальной астмой редуцировал высокую частоту возникновения ночных астматических приступов и восстанавливал функцию дыхания, что происходило на фоне снижения простагландинов, лейкотриенов, провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-8) и повышения IL-10.

Применение экстракта прополиса (20 мг/кг) на протяжении 14 суток у мышей с57Bl6 тормозило продукцию IL-1P, IL-6, IFN-y и IL-2 селезеночными клетками, подтверждая этим противовоспалительный потенциал прополиса [129]. Проведенная оценка гуморального иммунного ответа позволила выяснить, что этаноловый экстракт прополиса повышал продукцию антител у SRBC-иммунизированных животных [123] на фоне активации макрофагов и последующей продукции цитокинов, регулирующих функции T- и B-лимфоцитов. В другом исследовании было показано, что повышенная продукция IL-1β макрофагами у мышей, леченных экстрактом прополиса, ассоциировалась с пролиферацией T и B клеток. Каффеиковая кислота и кверцетин не влияли на продукцию антител [128]. Эти биосоединения обладали антимикробным действием и оказывали выраженный цитостатический эффект на опухолевые клетки [80], также как и другие фенольные нутриенты и дитерпеноиды, входящие в состав экстракта прополиса и отличающиеся противоопухолевыми свойствами [20].

В 1995 г. была идентифицирована новая биосубстанция из Бразильского прополиса (под названием PMS-1), которая тормозила рост клеток злокачественной гепатомы и индуцировала блокаду клеточного цикла в G-фазе [88]. Выделение еще одного противоопухолевого компонента прополиса (артепиллин С) выявило его цитотоксическое действие, связанное с апоптоз-зависимой фрагментацией ДНК [89]. К тому же артепиллин С, супрессируя опухолевый рост in vivo, повышал CD4/CD8 T-клеточное соотношение [75].

Ингибирующее влияние САРЕ на ангиогенез, опухолевую инвазию и метастазирующую активность СТ26 клеток в легких было представлено в работе [84]. САРЕ пролонгировал выживаемость мышей после имплантации им опухолевых (СТ2) клеток. САРЕ (10-400 ммоль) вызывал дозо-зависимую токсичность на клетки С6 глиомы, редуцируя выживаемость животных (до 42% по сравнению с контролем) и повышая пропорцию гиподиплоидных ДНК, как инициатора апоптоза [81]. Белок опухолевой супресии р53 является ядерным фосфопротеином и потенциальным регулятором клеточного роста [140]. Активация р53 приводит к альтеративным изменениям транскрипции широко вариабельных генов, контролирующих многие аспекты клеточного метаболизма, а также регуляцию клеточного цикла и апоптоза. Оказалось, что САРЕ повышает фосфорилирование и экспрессию р53 и Вах, которые формируют гетеродимеры с Bcl-2 в мембране митохондрий и приводят к более частому развитию апоптоза [82]. Противоопухолевая активность экстракта прополиса формируется путем индукции апоптоза с вовлечением каспазных механизмов сигнализации [16].

Выявлена интерференция САРЕ с остановкой клеточного цикла. После 24-часовой инкубации с САРЕ количество клеток С6 глиомы в фазе G0/G1 повышалось до 85% на фоне ингибирования процесса рRВ-зависимого фосфорилирования [78]. Гистохимические и иммуногистохимические исследования выявили, что воздействие САРЕ достоверно редуцировало количество клеток в состоянии митоза и PCNA («proliferating cells nuclear antigen»)-позитивных клеток глиомы мозга (линия С6) [78].

Резистентность к спонтанному опухолевому росту ассоциировалась с цитотоксической активностью природных NК-клеток-киллеров, регистрируемой у человека и экспериментальных животных [70]. Клетки-киллеры являются субпопуляцией Т- и В-лимфоцитов, обладающие литической активностью преимущественно против опухолевых и вирус-содержащих клеток. Активация NК, направленная против опухолевых клеток, связана со снижением аллельного полиморфизма генов главного комплекса гистосовместимости I класса, а также является регулятором непосредственного иммунологического распознавания мишеней клеточных структур — NK-клетки вступают в кооперативные взаимодействия с адаптивным иммунитетом, секретируя цитокины, которые регулируют функционирование Т-клеточной популяции [67].

После трехсуточного воздействия 10% водным экстрактом прополиса выявлено повышение цитотоксической активности NК-клеток против клеток лимфомы у грызунов [127]. Эти данные подтверждали предварительные наблюдения того, что прополис оказывает выраженное влияние на иммунную систему, усиливая иммунобиологические ответные реакции [123]. Известно, что активированные клетки-киллеры высвобождают ряд цитокинов (INF, TNF-α, TGF-p1, Il-1р, IL-4, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15, IL-21, IL-23), однако механизмы их активации остаются недостаточно изученными [70]. По-видимому, прополис-зависимая активация макрофагов в этом случае может индуцировать продукцию цитокинов, в частности TNF-α и IL-12, которые оказывают влияние на NК-клетки и способствуют повышению их цитотоксической активности.

Макрофаги играют важную роль в противоопухолевом ответе, благодаря феномену антитело-зависимой клеточной цитотоксичности (ADCC, «antibody-dependent cellular cytotoxicity»), секреции ингибирующих опухолевый рост цитокинов, а также продукции радикальных форм кислорода и азота [102]. Влияние водного экстракта прополиса (50 мг/кг) модифицировало тумороцидную активность макрофагов на фоне повышенной продукции лимфоцит-активирующих факторов, ингибирующих рост клеток карциномы шейки матки (Hela) и легочных фибробластов (V79) [102].

Экстракт прополиса (50 и 100 мг/кг), а также отдельно применяемые полифенольные соединения (каффеиковая кислота, САРЕ и кверцетин) способствовали снижению количества метастазов в легких [104]. При этом, противометастатическая активность экстракта прополиса оказалась более высокой по сравнению с таковой у полифенольных соединений. В процессе активации макрофаги выделяли медиаторные молекулы (TNF-α, H2O2 и NO), которые способствовали ингибированию синтеза ДНК и деструкции опухолевых клеток. Прополис или CAPE повышали продукцию NO, что редуцировало синтез ДНК в опухолевых клетках. Однако каффеиковая кислота не оказывала влияния на NO продукцию, что подтверждало предположение о существовании других механизмов (например, генерации H2O2) и наличие у каффеиковой кислоты прооксидантных свойств [104]. По-видимому, прополис, каффеиковая кислота и CAРE, обладающие антиинфламмагенным и антиоксидантным действием, могут быть использованы как синергисты в будущем в качестве надежного «инструмента» в контроле опухолевого роста [105]. Противоопухолевое влияние прополиса и его биокомпонентов может ассоциироваться с их иммуномодулирующими свойствами, преимущественно на фоне усиления неспецифического противоопухолевого иммунитета в условиях провоспалительной активации макрофагов [106].

Индукцию апоптоза опухолевых клеток (линия U937) вызывал экстракт прополиса (300 мг/мл) благодаря активации каспазы-3 и снижению регуляции Bcl-2 белка [100]. Сверхактивацию каспазы-6 индуцировал этанольный экстракт прополиса в большей степени, чем активацию каспаз-8 и -9 в клетках опухоли (линия MCF-7), что подтверждало включение «внутреннего» каспазного каскада в противоопухолевую активность прополиса [124]. Однако прополис индуцировал апоптоз и путем высвобождения цитохрома С из митохондрий в цитозоль, благодаря активации каспазы-3 в лейкемических клетках (HL-60) человека [43].

Включение внешнего («extrinsic») апоптотического механизма в противоопухолевую активность прополиса показано в работе [132]. Оказалось, что этанольный экстракт прополиса (50 мг/мл) заметно усиливал апоптоз, индуцированный выходом в цитоплазму клеток Hela лиганда фактора некроза опухолей (TRAIL). TRAIL — член семейства TNF-индуцировал программированную гибель опухолевых клеток путем взаимодействия с доменами смерти в составе рецепторов TRAIL-R1 или TRAIL-R2 [5, 15].

Таким образом, пчелиный мед и прополис в качестве многокомпонентных субстанций, содержащих биологически активные соединения с противовоспалительными и антиоксидантными свойствами, могут служить потенциальными химиотерапевтическими, химиопрофилактическими и противоопухолевыми средствами после проведения многоцентровых исследований в рамках доказательной медицины.

 

ЛІТЕРАТУРА

1. Андреева В.А. Мед и его целебные свойства / В.А. Андреева. —М.: Астрель: АСТ, 2005. —93 с.

2. The metabolic syndrome and risk of incident colorectal cancer / R.L. Ahmed, K.H. Schmitz, K.E. Anderson [et al.]// Cancer. —2006. —№107(1). —P. 28–36.

3. Adiposity, adult weight change, and postmenopausal breast cancer risk / J. Ahn, A. Schatzkin, J.V. Lacey [et al.]// Arch. Intern. Med. —2007. —№167(19). —P. 2091–2102.

4. Antibacterial activity of Omani honey alone and in combination with gentamicin / A.A. Al-Jabri, S.A. Al-Hosni, B.C. Nzeako [et al.]// Saudi Med. J. —2005. —№26(5). —P. 767–771.

5. Almasan A. Apo2L/TRAIL: apoptosis signaling, biology, and potential for cancer therapy / A. Almasan, A. Ashkenazi // Cytokine Growth Factor Rev. —2003. —№14(3/4). —P. 337–348.

6. Al-Waili N.S. Topical application of natural honey, beeswax and olive oil mixture for atopic dermatitis or psoriasis: partially controlled, single-blinded study / N.S. Al-Waili // Complement. Ther. Med. —2003. — №11(4). —P. 226–234.

7. Al-Waili N.S. Investigating the antimicrobial activity of natural honey and its effects on the pathogenic bacterial infections of surgical wounds and conjunctiva / N.S. Al-Waili // J. Med. Food. —2004. —№7(2). — P. 210–222.

8. Al-Waili N. S. Clinical and mycological benefits of topical application of honey, olive oil and beeswax in diaper dermatitis / N.S. Al-Waili // Clin. Microbiol. Infect. —2005. —№11(2). —P. 160–163.

9. The antimicrobial potential of honey from United Arab Emirates on some microbial isolates / N.S. Al-Waili, M. Akmal, F.S. Al-Waili [et al.]// Med. Sci. Monit. —2005. —№11(12). —P. BR433–BR438.

10. Les composйs phйnoliques des miels: йtude prйliminaire sur l'identification et la quantification par familles /[M.J. Amiot, S. Aubert, M. Gonnet, M. Tacchini]// Apidologie. —1989. —№20. —P. 115–125.

11. Adipocytes and preadipocytes promote the proliferation of colon cancer cells in vitro / S. Amemori, A. Ootani, S. Aoki [et al.]// Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. —2007. —№292(3). —P. G923–G929.

12. Ansorge S. Propolis and some of its constituents down-regulate DNA synthesis and inflammatory cytokine production but induce TGF-beta1 production of human immune cells / S. Ansorge, D. Reinhold, U. Lendeckel // Z. Naturforsch. C. —2003. —№58(7/8). —P. 580–589.

13. Antioxidative effect of maillard reaction products formed from honey at different reaction times / [S.M. Antony, I.Y. Han, J.R. Rieck, P.L. Dawson]// J. Agric. Food Chem. —2000. —№48(9). —P. 3985–3989.

14. Asadi-Pooya A.A. The antimycobacterial effect of honey: an in vitro study / A.A. Asadi-Pooya, M.R. Pnjehshahin, S. Beheshti // Riv. Biol. —2003. —№96(3). —P. 491–495.

15. Safety and antitumor activity of recombinant soluble Apo2 ligand / A. Ashkenazi, R.C. Pai, S. Fong [et al.]// J. Clin. Invest. —1999. —№104(2). —P. 155–162.

16. Inhibitory effect of propolis on the growth of human leukemia U937 / K. Aso, S. Kanno, T. Tadano [et al.]// Biol. Pharm. Bull. —2004. —№27(5). —P. 727–730.

17. Bae Y. Chrysin suppresses mast cell-mediated allergic inflammation: involvement of calcium, caspase-1 and nuclear factor-B / Y. Bae, S. Lee, S.H. Kim // Toxicol. Appl. Pharmacol. —2011. —№254(1). —P. 56–64.

18. Seasonal variations of the chemical composition of Brazilian propolis / V. Bankova, G. Boudourova-Krasteva, S. Popov [et al.]// Apidologie. —1998. —№29. —P. 361–367.

19. Effect of propolis on mast cells in wound healing / P.R. Barroso, R. Lopes-Rocha, E.M. Pereira [et al.]// Inflammopharmacology. —2001. —№20(5). —P. 289–294.

20. Banskota A.H. Recent progress in pharmacological research of propolis / A.H. Banskota, Y. Tezuka, S. Kadota // Phytother. Res. —2001. —№15(7). —P. 561–571.

21. Bestwick C.S. Influence of galangin on HL-60 cell proliferation and survival / C.S. Bestwick, L. Milne // Cancer Lett. —2006. —№243(1). —P. 80–89.

22. Bjшrge T. Body size in relation to cancer of the uterine corpus in 1 million Norwegian women / T. Bjшrge, A. Engeland, S. Tretli, E. Weiderpass / Int. J. Cancer. —2007. —№120(2). —P. 378–383.

23. Antiproliferative effect of quercetin in the human U138MG glioma cell line / E. Braganhol, L.L. Zamin, A.D. Canedo [et al.]// Anticancer Drugs. —2006. —№17(6). —P. 663–671.

24. Bravo L. Polyphenols: chemistry, dietary sources, metabolism, and nutritional significance / L. Bravo // Nutr. Rev. —1998. —№56(11). —P. 317–333.

25. Dietary factors and low-grade inflammation in relation to overweight and obesity / P.C. Calder, N. Ahluwalia, F. Brouns [et al.]// Br. J. Nutr. —2011. —№106, suppl. 3. —P. S5–S78.

26. Catapano A.L. Antioxidant effect of flavonoids / A.L. Catapano // Angiology. —1997. —№48(1). —P. 39–44.

27. Killing of virulent Mycobacterium tuberculosis by reactive nitrogen intermediates produced by activated murine macrophages /[J. Chan, Y. Xing, R.S. Magliozzo, B.R. Bloom]// J. Exp. Med. —1992. —№175(4). —P. 1111–1122.

28. In vitro induction of nitric oxide by mouse peritoneal macrophages treated with human placental extract /[P.D. Chakraborty, D. Bhattacharyya, S. Pal, N. Ali]// Int. Immunopharmacol. —2006. —№6(1). —P. 100–107.

29. Solid-phase extraction and HPLC-determinant of organic acid in honey / A. Cherchi, L. Spanedda, C. Tuberoso [et al.]// J. Chromatogr. —1994. —№669. —P. 59–64.

30. Anti-proliferative effect of apigenin and its apoptotic induction in human Hep G2 cells / L.C. Chiang, L.T. Ng, I.C. Lin [et al.]// Cancer Lett. —2006. —№237(2). —P. 207–214.

31. Novel and therapeutic effect of caffeic acid and caffeic acid phenyl ester on hepatocarcinoma cells: complete regression of hepatoma growth and metastasis by dual mechanism / T.W. Chung, S.K. Moon, Y.C. Chang [et al.]// FASEB J. —2004. —№18(14). —P. 1670–1681.

32. Oxidant mechanisms in childhood obesity: the link between inflammation and oxidative stress /[P. Codoner-Franch, V. Valls-Belles, A. Arilla-Codoner, E. Alonso-Iglesias]// Transl. Res. —2011. —№158(6). —P. 369–384.

33. Cohen S.M. Ideas in pathology. Pivotal role of increased cell proliferation in human carcinogenesis / S.M. Cohen, D.T. Purtilo, L.B. Ellwein // Mod. Pathol. —1991. —№4(3). —P. 371–382.

34. Cook N.C. Flavonoids–chemistry, metabolism, cardioprotective effects, and dietary sources / N.C. Cook, S. Samman // J. Nutr. Biochem. —1996. —№7(2). —P. 66–76.

35. Molecular mechanisms in the antiproliferative action of quercetin /[B. Csokay, N. Prajda, G. Weber, E. Olah]// Life Sci. —1997. —№60(24). —P. 2157–2163.

36. In vivo effects of propolis, a honeybee product, on gilthead seabream innate immune responses /[A. Cuesta, A. Rodrнguez, M.A. Esteban, J. Meseguer]// Fish Shellfish Immunol. —2005. —№18(1). —P. 71–80.

37. Davies A.M.C. Free amino acid analysis of honey from England and of the geographical origin of honeys / A.M.C. Davies, R.G. Harris // Journal of Agricultural Research. —1982. —№21. —P. 168–173.

38. Immunomodulatory action of propolis. Influence on anti-infectious protection and macrophage function / V. Dimov, N. Ivanovska, N. Manolova [et al.]// Apidologie. —1991. —№22. —P. 155–162.

39. Immunomodulatory action of propolis: IV. Prophylactic activity against gram-negative infections and adjuvant effect of the water-soluble derivative / [V. Dimov, N. Ivanovska, V. Bankova, S. Popov] // Vaccine. — 1992. —№10(12). —P. 817–823.

40. Effects of high-fat diet and/or body weight on mammary tumor leptin and apoptosis signaling pathways in MMTV-TGF-alpha mice / S. Dogan, X. Hu, Y. Zhang [et al.] // Breast Cancer Res. —2007. —№9(6). —P. R91.

41. Drapier J.C. Murine cytotoxic activated macrophages inhibit aconitase in tumor cells. Inhibition involves the iron-sulfur prosthetic group and is reversible / J.C. Drapier, J.B. Hibbs // J. Clin. Invest. —1986. — №78(3). —P. 790–797.

42. English H.K. The effects of manuka honey on plaque and gingivitis: a pilot study / H.K. English, A.R. Pack, P.C. Molan // J. Int. Acad. Periodontol. —2004. —№6(2). —P. 63–67.

43. Propolis inhibits the proliferation of human leukaemia HL-60 cells by inducing apoptosis through the mitochondrial pathway / [H.S. Eom, E.J. Lee, B.S. Yoon, B.S. Yoo] // Nat. Prod. Res. —2010. —№24(4). —P. 375–386.

44. Erejuwa O.O. Honey: a novel antioxidant / O.O. Erejuwa, S.A. Sulaiman, M.S. Ab Wahab // Molecules. — 2012. —№17(4). —P. 4400–4423.

45. Fauzi A.N. Tualang honey induces apoptosis and disrupts the mitochondrial membrane potential of human breast and cervical cancer cell lines / A.N. Fauzi, M.N. Norazmi, N.S. Yaacob // Food Chem. Toxicol. —2011. —№49(4). —P. 871–878.

46. Fessenden R. The Honey Revolution: Restoring the Health of Future Generations / R. Fessenden, M. Mcinnes (Eds.). —Wold Class Emprise, LLS, 2nd ed. —2009. —240 p.

47. Food and Agriculture Organization. Agricultural Services Bulletin. Food and Agriculture Organization. — Rome, Italy, 1996.

48. French V.M. The antibacterial activity of honey against coagulase-negative staphylococci / V.M. French, R.A. Cooper, P.C. Molan // J. Antimicrob. Chemother. —2005. —№56(1). —P. 228–231.

49. Jungle honey enhances immune function and antitumor activity / M. Fukuda, K. Kobayashi, Y. Hirono [et al.] // Evid. Based Complement. Alternat. Med. —2011. —№2011. —P. 908743.

50. Antiproliferative effect of Tualang honey on oral squamous cell carcinoma and osteosarcoma cell lines / A.A. Ghashm, N.H. Othman, M.N. Khattak [et al.] // BMC Complement. Altern Med. —2010. —№10. —P. 49.

51. Anticomplement activity of lysine complexes of propolis phenolic constituents and their synthetic analogs / [P. Georgieva, N. Ivanovska, V. Bankova, S. Popov] // Z. Naturforsch C. —1997. —№52(1/2). —P. 60–64.

52. Gheldof N. Antioxidant capacity of honeys from various floral sources based on the determination of oxygen radical absorbance capacity and inhibition of in vitro lipoprotein oxidation in human serum samples / N. Gheldof, N.J. Engeseth // J. Agric. Food Chem. —2002. —№50(10). —P. 3050–3055.

53. Gribel' N.V. The antitumor properties of honey / N.V. Gribel', V.G. Pashinski // Vopr. Onkol. —1990. — №36(6). —P. 704–709

54. The intracellular effects of manuka honey on Staphylococcus aureus / [A.F. Henriques, R.E. Jenkins, N.F. Burton, R.A. Cooper] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. —2010. —№29(1). —P. 45–50.

55. Heppermann B. Towards evidence based emergency medicine: Best BETs from the Manchester Royal Infirmary. Bet 3. Honey for the symptomatic relief of cough in children with upper respiratory tract infections / B. Heppermann // Emerg. Med. J. —2009. —№26(7). —P. 522–523.

56. Carcinogenicity of antioxidants BHA, caffeic acid, sesamol, 4-methoxyphenol and catechol at low doses, either alone or in combination, and modulation of their effects in a rat medium-term multi-organ carcinogenesis model / M. Hirose, Y. Takesada, H. Tanaka [et al.] // Carcinogenesis. —1998. —№19(1). —P. 207–212.

57. Hsu Y.L. Acacetin inhibits the proliferation of Hep G2 by blocking cell cycle progression and inducing apoptosis / Y.L. Hsu, P.L. Kuo, C.C. Lin // Biochem. Pharmacol. —2004. —№67(5). —P. 823–829.

58. Acacetin-induced cell cycle arrest and apoptosis in human non-small cell lung cancer A549 cells / [Y.L. Hsu, P.L. Kuo, C.F. Liu, C.C. Lin] // Cancer Lett. —2004. —№212(1). —P. 53–60.

59. Inhibitory effects of caffeic acid phenethyl ester (CAPE) on 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced tumor promotion in mouse skin and the synthesis of DNA, RNA and protein in HeLa cells / M.T. Huang, W. Ma, P. Yen [et al.] // Carcinogenesis. —1996. —№17(4). —P. 761–765.

60. Effects of ethanol and water extracts of propolis (bee glue) on acute inflammatory animal models / F. Hu, H.R. Hepburn, Y. Li [et al.] // J. Ethnopharmacol. —2005. —№100(3). —P. 276–283.

61. Immunomodulatory action of propolis: VII. A comparative study on cinnamic and caffeic acid lysine derivates / [N. Ivanovska, Z. Stefano, V. Valeva, H. Neychev] // Biol. Immun. —1993. —№46. —P. 115–117.

62. Immunomodulatory action of propolis. V. Anticomplementary activity of a water-soluble derivative / N.D. Ivanovska, V.B. Dimov, S. Pavlova [et al.] // J. Ethnopharmacol. —1995. —№47(3). —P. 135–143.

63. Jaganathan S.K. Antiproliferative effects of honey and of its polyphenols: a review / S.K. Jaganathan, M. Mandal // J. Biomed. Biotechnol. —2009. —№2009. —P. 830616.

64. Jaganathan S.K. Honey constituents and its apoptotic effect in colon cancer cells / S.K. Jaganathan, M. Mandal // Journal of Apiproduct and Apimedical Science. —2009. —№1. —P. 29–36.

65. Jaganathan S.K. Studies on the phenolic profiling, anti-oxidant and cytotoxic activity of Indian honey: in vitro evaluation / S.K. Jaganathan, M. Mandal, S.K. Jana // Natural Product Research. —2010. — №24(14). —P. 1295–1306.

66. Jaganathan S.K. Involvement of non-protein thiols, mitochondrial dysfunction, reactive oxygen species and p53 in honey-induced apoptosis / S.K. Jaganathan, M. Mandal // Investigational New Drugs. —2010. —№28(5). —P. 624–633.

67. Jakobisiak M. Natural mechanisms protecting against cancer / M. Jakоbisiak, W. Lasek, J. Golab // Immunol. Lett. —2003. —№90(2/3). —P. 103–122.

68. Traynor J. (Ed.). Honey: The Gourmet Medicine / J. Traynor. —Kovak Books, 2002. —106 p.

69. Jung R.T. Obesity as a disease / R.T. Jung // Br. Med. Bull. —1997. —№53(2). —P. 307–321.

70. Kaneno R. Role of natural killer cells in antitumor resistance / R. Kaneno // ARBS Ann. Rev. Biomed. Sci. —2005. —№7. —P. 127–148.

71. Kang T.B. Studies on the inhibitory effects of quercetin on the growth of HL-60 leukemia cells / T.B. Kang, N.C. Liang // Biochem. Pharmacol. —1997. —№54(9). —P. 1013–1018.

72. Khayyal M.T. Mechanisms involved in the antiinflammatory effect of propolis extract / M.T. Khayyal, M.A. el-Ghazaly, A.S. el-Khatib // Drugs Exp. Clin. Res. —1993. —№19(5). —P. 197–203.

73. A clinical pharmacological study of the potential beneficial effects of a propolis food product as an adjuvant in asthmatic patients / M.T. Khayyal, M.A. el-Ghazaly, A.S. el-Khatib [et al.] // Fundam. Clin. Pharmacol. —2003. —№17(1). —P. 93–102.

74. Caffeic acid phenethyl ester is a potent and specific inhibitor of activation of nuclear transcription factor NF-kappa B / K. Natarajan, S. Singh, T.R. Burke [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1996. — №93(17). —P. 9090–9095.

75. Apoptosis and suppression of tumor growth by artepillin C extracted from Brazilian propolis / T. Kimoto, S. Arai, M. Kohguchi [et al.] // Cancer Detect. Prev. —1998. —№22(6). —P. 506–515.

76. Modulation of luminol-dependent chemiluminescence of murine macrophages by flavone and its synthetic derivatives / W. Krol, Z.P. Czuba, M.D. Threadgill [et al.] // Arzneimittelforschung. —1995. —№45(7). — P. 815–818.

77. Modulation of the cytotoxic activity of murine macrophages by avones / W. Krol, Z.P. Czuba, G. Pietsz [et al.] // Current Topics in Biophysics. —1996. —№20. —P. 88–93.

78. Inhibitory effect of caffeic acid phenethyl ester on the growth of C6 glioma cells in vitro and in vivo / H.C. Kuo, W.H. Kuo, Y.J. Lee [et al.] // Cancer Lett. —2006. —№234(2). —P. 199–208.

79. Kuper H. Infections as a major preventable cause of human cancer / H. Kuper, H.O. Adami, D. Trichopoulos // J. Intern. Med. —2000. —№248(3). —P. 171–183.

80. Preferential cytotoxicity of caffeic acid phenethyl ester analogues on oral cancer cells / [Y.J. Lee, P.H. Liao, W.K. Chen, C.Y. Yang] // Cancer Lett. —2000. —№153(1/2). —P. 51–56.

81. Involvement of tumor suppressor protein p53 and p38 MAPK in caffeic acid phenethyl ester-induced apoptosis of C6 glioma cells / Y.J. Lee, H.C. Kuo, C.Y. Chu [et al.] // Biochem. Pharmacol. —2003. — №66(12). —P. 2281–2289.

82. Cytotoxicity of phenolic acid phenethyl esters on oral cancer cells / Y.T. Lee, M.J. Don, P.S. Hung [et al.] // Cancer Lett. —2005. —№223(1). —P. 19–25.

83. Kaempferol induces apoptosis in human lung non-small carcinoma cells accompanied by an induction of antioxidant enzymes / H.W. Leung, C.J. Lin, M.J. Hour [et al.] // Food Chem. Toxicol. —2007. —№45(10). —P. 2005–2013.

84. Inhibitory effect of caffeic acid phenethyl ester on angiogenesis, tumor invasion, and metastasis / H.F. Liao, Y.Y. Chen, J.J. Liu [et al.] // J. Agric. Food Chem. —2003. —№51(27). —P. 7907–7912.

85. Antioxidative activity of quercetin and quercetin monoglucosides in solution and phospholipid bilayers / K. Ioku, T. Tsushida, Y. Takei [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. —1995. —№1234(1). —P. 99–104.

86. Chepulis Lynne. Healing Honey: A Natural Remedy for Better Health and Wellness / Lynne Chepulis. — Brown Walker Press, 2008. —144 p.

87. MacMicking J. Nitric oxide and macrophage function / J. MacMicking, Q.W. Xie, C. Nathan // Annu. Rev. Immunol. —1997. —№15. —P. 323–350.

88. Matsuno T. A new clerodane diterpenoid isolated from propolis / T. Matsuno // Z. Naturforsch. —1995. —№50. —P. 93–97.

89. Preferential cytotoxicity to tumor cells of 3,5-diprenyl-4-hydroxycinnamic acid (artepillin C) isolated from propolis / T. Matsuno, S.K. Jung, Y. Matsumoto [et al.] // Anticancer Res. —1997. —№17(5A). —P. 3565–3568.

90. Caffeic acid phenethyl ester inhibits T-cell activation by targeting both nuclear factor of activated T-cells and NF-kappaB transcription factors / N. Mбrquez, R. Sancho, A. Macho [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. —2004. —№308(3). —P. 993–1001.

91. Body mass index: relationship to clinical, pathologic and features of microsatellite instability in endometrial cancer / C.K. McCourt, D.G. Mutch, R.K. Gibb [et al.] // Gynecol. Oncol. —2007. —№104(3). —P. 535–539.

92. The anti-inflammatory agent Propolis improves wound healing in a rodent model of experimental diabetes / S.V. McLennan, J. Bonner, S. Milne [et al.] // Wound Repair. Regen. —2008. —№16(5). —P. 706–713.

93. Antibacterial activity of honey and propolis from Apis mellifera and Tetragonisca angustula against Staphylococcus aureus / P.L. Miorin, N.C. Levy Junior, A.R. Custodio [et al.] // J. Appl. Microbiol. —2003. —№95(5). —P. 913–920.

94. Effect of Baccharis dracunculifolia D.C. (Asteraceae) extracts and its isolated compounds on macrophage activation / F. Missima, A.A. Da Silva Filho, G.A. Nunes [et al.] // J. Pharm. Pharmacol. — 2007. —№59(3). —P. 463–468.

95. Mirzoeva O.K. Antimicrobial action of propolis and some of its components: the effects on growth, membrane potential and motility of bacteria / O.K. Mirzoeva, R.N. Grishanin, P.C. Calder // Microbiol. Res. — 1997. —№152(3). —P. 239–246.

96. Moghaddam A.A. Obesity and risk of colorectal cancer: a meta-analysis of 31 studies with 70,000 events / A.A. Moghaddam, M. Woodward, R. Huxley // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. —2007. —№16(12). —P. 2533–2547.

97. Molan P.C. The potential of honey to promote oral wellness / P.C. Molan // Gen. Dent. —2001. — №49(6). —P. 584–589.

98. Moutsatsou P. The spectrum of phytoestrogens in nature: our knowledge is expanding / P. Moutsatsou // Hormones. —2007. —№6(3). —P. 173–193.

99. In vitro activation of mouse macrophage by propolis extract powder / [J. Moriyasu, S. Arai, R. Motoda, M. Kurimoto] // Biotherapy. —1994. —№8. —P. 364–365.

100. Propolis induces cell cycle arrest and apoptosis in human leukemic U937 cells through Bcl-2/Bax regulation / M. Motomura, K.M. Kwon, S.J. Suh [et al.] // Environ. Toxicol. Pharmacol. —2008. —№26(1). — P. 61–67.

101. Immunomodulatory action of propolis on macrophage activation / R.O. Orsi, S.R. Funari, A.M. Soares [et al.] // J. Venom. Anim. Toxins. —2000. —№6(2). —P. 205–219.

102. Orsoliс N. Immunomodulation by water-soluble derivative of propolis: a factor of antitumor reactivity / N. Orsoliс, I. Basi // J. Ethnopharmacol. —2003. —№84(2/3). —P. 265–273.

103. Influence of honey bee products on transplantable murine tumours / N. Orsoliс, A. Knezeviс, L. Sver [et al.] // Vet. Comp. Oncol. —2003. —№1(4). —P. 216–226.

104. Immunomodulatory and antimetastatic action of propolis and related polyphenolic compounds / N. Orsoliс, A.H. Knezeviс, L. Sver [et al.] // J. Ethnopharmacol. —2004. —№94(2/3). —P. 307–315.

105. Peroral application of water-soluble derivative of propolis (WSDP) and its related polyphenolic compounds and their influence on immunological and antitumour activity / [N. Orsolic, L. Sver, S. Terzi, I. Basiс] // Vet. Res. Commun. —2005. —№29(7). —P. 575–593.

106. Orsoli N. Direct and indirect mechanism(s) of antitumour activity of propolis and its polyphenolic compounds / N. Orsoliс, A.B. Saranoviс, I. Basiс // Planta Med. —2006. —№72(1). —P. 20–27.

107. Othman N.H. Association of colorectal carcinoma with metabolic diseases; experience with 138 cases from Kelantan, Malaysia / N.H. Othman, A.A. Zin // Asian Pac. J. Cancer Prev. —2008. —№9(4). —P. 747–751.

108. Othman N.H. Honey and cancer: sustainable inverse relationship particularly for developing nations-a review / N.H. Othman // Evid. Based Complement Alternat Med. —2012. —№2012. —P. 410–406.

109. Propolis effects on pro-inflammatory cytokine production and Toll-like receptor 2 and 4 expression in stressed mice / A.C. Pagliarone, C.L. Orsatti, M.C. Bufalo [et al.] // Int. Immunopharmacol. —2009. — 9(11). —P. 1352-1356.

110. Evaluation of the analgesic and antiinflammatory effects of a Brazilian green propolis / N. Paulino, C. Teixeira, R. Martins [et al.] // Planta Med. —2006. —72(10). —P. 899-906.

111. Amino acid composition and antioxidant capacity of Spanish honeys / R.A. Perez, M.T. Iglesias, E. Pueyo [et al.] // J. Agric. Food Chem. —2007. —№55(2). —P. 360–365.

112. Pervin S. Nitric oxide-induced cytostasis and cell cycle arrest of a human breast cancer cell line (MDA-MB-231): potential role of cyclin D1 / S. Pervin, R. Singh, G. Chaudhuri // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. —№98(6). —P. 3583–3588.

113. Acacia honey and chrysin reduce proliferation of melanoma cells through alterations in cell cycle progression / E. Pichichero, R. Cicconi, M. Mattei [et al.] // Int. J. Oncol. —2010. —№37(4). —P. 973–981.

114. Pischon T. Obesity and cancer / T. Pischon, U. Nothlings, H. Boeing // Proc. Nutr. Soc. —2008. — №67(2). —P. 128–145.

115. Inhibitory effect of caffeic acid esters on azoxymethane-induced biochemical changes and aberrant crypt foci formation in rat colon / C.V. Rao, D. Desai, B. Simi [et al.] // Cancer Res. —1993. —№53(18). — P. 4182–4188.

116. Effect of caffeic acid esters on carcinogen-induced mutagenicity and human colon adenocarcinoma cell growth / C.V. Rao, D. Desai, B. Kaul [et al.] // Chem. Biol. Interact. —1992. —№84(3). —P. 277–290.

117. Weight change and cancer risk in a cohort of more than 65,000 adults in Austria / K. Rapp, J. Klenk, H. Ulmer [et al.] // Ann. Oncol. —2008. —№19(4). —P. 641–648.

118. Cancer incidence and mortality in relation to body mass index in the Million Women Study: cohort study / G.K. Reeves, K. Pirie, V. Beral [et al.] // BMJ. —2007. —№335(7630). —P. 1134.

119. Robaszkiewicz A. Antioxidative and prooxidative effects of quercetin on A549 cells / A. Robaszkiewicz, A. Balcerczyk, G. Bartosz // Cell Biol. Int. —2007. —№31(10). —P. 1245–1250.

120. Ruth Tun (Ed.). How to Effectively Use Honey as Medicine: What Doctors Don't Tell You — Transform Your Health with Nature's Living Food / Tun Ruth (Ed.). —Create Space Independent Publ., 2011. —118 p.

121. Polyphenolic flavanols as scavengers of aqueous phase radicals and as chain-breaking antioxidants / N. Salah, N.J. Miller, G. Paganga [et al.] // Arch. Biochem. Biophys. —1995. —№322(2). —P. 339–346.

122. Sa-Nunes A. Propolis: lymphocyte proliferation and IFN-gamma production / A. Sa-Nunes, L.H. Faccioli, J.M. Sforcin // J. Ethnopharmacol. —2003. —№87(1). —P. 93–97.

123. The ability of ethanol extract of propolis to stimulate plaque formation in immunized mouse spleen cells / S. Scheller, G. Gazda, G. Pietsz [et al.] // Pharmacol. Res. Commun. —1988. —№20(4). —P. 323–328.

124. Propolis from Turkey induces apoptosis through activating caspases in human breast carcinoma cell lines / H. Seda Vatansever, K. Sorkun, S. Ismet Deliloglu Gurhan [et al.] // Acta Histochem. —2010. — №112(6). —P. 546–556.

125. Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer in the Singapore Chinese Health Study / A. Seow, J.M. Yuan, W.P. Koh [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. —2006. —№98(2). —P. 135–138.

126. Serafini M. In vivo antioxidant effect of green and black tea in man / M. Serafini, A. Ghiselli, A. Ferro-Luzzi // Eur. J. Clin. Nutr. —1996. —№50(1). —P. 28–32.

127. Sforcin J.M. Absence of seasonal effect on the immunomodulatory action of brazilian propolis on natural killer activity / J.M. Sforcin, R. Kaneno, S. Funari // Journal of Venomous Animals and Toxins. —2002. — №8(1). —P. 19–29.

128. Sforcin J.M. Effect of propolis, some isolated compounds and its source plant on antibody production / J.M. Sforcin, R.O. Orsi, V. Bankova // J. Ethnopharmacol. —2005. —№98(3). —P. 301–305.

129. Sforcin J.M. Propolis and the immune system: a review / J.M. Sforcin // J. Ethnopharmacol. —2007. — №113(1). —P. 1–14.

130. Effect of Brazilian green propolis on the production of reactive oxygen species by stimulated neutrophils / L.M. Simoes, L.E. Gregorio, A.A. Da Silva Filho [et al.] // J. Ethnopharmacol. —2004. —№94(1). —P. 59–65.

131. Cancer risk associated with use of metformin and sulfonylurea in type 2 diabetes: a meta-analysis / D. Soranna, L. Scotti, A. Zambon [et al.] // Oncologist. —2012. —№17(6). —P. 813–822.

132. Ethanolic extract of propolis (EEP) enhances the apoptosis- inducing potential of TRAIL in cancer cells /E. Szliszka, Z.P. Czuba, M. Domino [et al.] // Molecules. —2009. —№14(2). —P. 738–754.

133. Geographical discrimination of honeys through the employment of sugar patterns and common chemical quality parameters / [S.T. Tan, A.L. Wilkins, P.T. Holland, T.K. McGhie] // Journal of Agriculture and Food Chemistry. —1989. —№37. —P. 1217–1222.

134. Antineoplastic activity of honey in an experimental bladder cancer implantation model: in vivo and in vitro studies / S. Tarek, N. Miyanaga, M. Onozawa [et al.] // Int. J. Urol. —2003. —№10(4). —P. 213–219.

135. Isolation and identification of compounds from Brazilian propolis which enhance macrophage spreading and mobility / T. Tatefuji, N. Izumi, T. Ohta [et al.] // Biol. Pharm. Bull. —1996. —№19(7). —P. 966–970.

136. Stimulation of TNF-alpha release in monocytes by honey / A. Tonks, R.A. Cooper, A.J. Price [et al.] // Cytokine. —2001. —№14(4). —P. 240–242.

137. Yeger H.Induction of caspase-dependent, p53-mediated apoptosis by apigenin in human neuroblastoma / R. Torkin, J.F. Lavoie, D.R. Kaplan [et al.] // Mol Cancer Ther. —2005. —№4(1). —P. 1–11.

138. Phenol antioxidant quantity and quality in foods: vegetables / [J.A. Vinson, Y. Hao, X. Su, L. Zubik] // J. Agric. Food Chem. —1998. —№46. —P. 3630–3634.

139. Vit P. Profiles of phenolic compounds of Apis mellifera and Melipona spp. honeys from Venezuela / P. Vit, C. Soler, F.A. Tomas-Barberan // Zeitschrift fur Lebensmittel-Untersuchung und –Forschung. —1997. —47204(1). —P. 43–47.

140. Vogelstein B. P53 function and dysfunction / B. Vogelstein, K.W. Kinzler // Cell. —1992. —№70(4). — P. 523–526.

141. Cell-cycle arrest at G2/M and growth inhibition by apigenin in human colon carcinoma cell lines / W. Wang, L. Heideman, C.S. Chung [et al.] // Mol. Carcinog. —2000. —№28(2). —P. 102–110.

142. Way T.D. Apigenin induces apoptosis through proteasomal degradation of HER2/neu in HER2/neu-overexpressing breast cancer cells via the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-dependent pathway / T.D. Way, M.C. Kao, J.K. Lin // J. Biol. Chem. —2004. —№279(6). —P. 4479–4489.

143. Weng M.S. Chrysin induces G1 phase cell cycle arrest in C6 glioma cells through inducing p21Waf1/Cip1 expression: involvement of p38 mitogen-activated protein kinase / M.S. Weng, Y.S. Ho, J.K. Lin // Biochem. Pharmacol. —2005. —№69(12). —P. 1815–1827.

144. White J.W. Composition of honey / J.W. White // Crane E. (Ed.). Honey. A comprehensive survey. — London: Heinemann Edition, 1975. —P. 157–206.

145. White J.W. The protein contentent of honey / J.W. White // J. of Agricultural Res. —1978. —№17. — Р. 234–238.

146. Chrysin-induced apoptosis is mediated through caspase activation and Akt inactivation in U937 leukemia cells / [K.J. Woo, Y.J. Jeong, J.W. Park, T.K. Kwon] // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2004. —№325(4). —P. 1215–1222.

147. World Wide Wounds. Honey as a topical antibacterial agent for treatment of infected wounds. February 2002 (http//:www.worldwidewounds.com/2001/Molan/ honey-as-topical agent.html)

148. Yang Y.X. Type 2 diabetes mellitus and the risk of colorectal cancer / Y.X. Yang, S. Hennessy, J.D. Lewis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. —2005. —№3(6). —P. 587–594.

149. Natural honey and cardiovascular risk factors; effects on blood glucose, cholesterol, triacylglycerole, CRP, and body weight compared with sucrose / N. Yaghoobi, N. Al-Waili, M. Ghayour-Mobarhan [et al.] // The Scientific World Journal. —2008. —№8. —P. 463–469.

150. Vitexicarpin, a flavonoid from the fruits of Vitex rotundifolia, inhibits mouse lymphocyte proliferation and growth of cell lines in vitro / K.M. You, K.H. Son, H.W. Chang [et al.] // Planta Med. —1998. —№64(6). — P. 546–550.

151. The effects of Tualang honey on female reproductive organs, tibia bone and hormonal profile in ovariec-tomised rats–animal model for menopause / [S.S. Zaid, S.A. Sulaiman, K.N. Sirajudeen, N.H. Othman] // BMC Complement Altern. Med. —2010. —№10. —P. 82.

152. Chrysin and its phosphate ester inhibit cell proliferation and induce apoptosis in Hela cells / T. Zhang, X. Chen, L. Qu [et al.] // Bioorg. Med. Chem. —2004. —№12(23). —P. 6097–6105.

153. Zheng P.W. Apigenin induced apoptosis through p53-dependent pathway in human cervical carcinoma cells / P.W. Zheng, L.C. Chiang, C.C. Lin // Life Sci. —2005. —№76(12). —P. 1367–1379.

 

REFERENCES

1. Andreeva V.A. Med i ego celebnye svojstva / V.A. Andreeva. —M.: Astrel': AST, 2005. —93 s.

2. The metabolic syndrome and risk of incident colorectal cancer / R.L. Ahmed, K.H. Schmitz, K.E. Anderson [et al.]// Cancer. —2006. —№107(1). —P. 28–36.

3. Adiposity, adult weight change, and postmenopausal breast cancer risk / J. Ahn, A. Schatzkin, J.V. Lacey [et al.]// Arch. Intern. Med. —2007. —№167(19). —P. 2091–2102.

4. Antibacterial activity of Omani honey alone and in combination with gentamicin / A.A. Al-Jabri, S.A. Al-Hosni, B.C. Nzeako [et al.]// Saudi Med. J. —2005. —№26(5). —P. 767–771.

5. Almasan A. Apo2L/TRAIL: apoptosis signaling, biology, and potential for cancer therapy / A. Almasan, A. Ashkenazi // Cytokine Growth Factor Rev. —2003. —№14(3/4). —P. 337–348.

6. Al-Waili N.S. Topical application of natural honey, beeswax and olive oil mixture for atopic dermatitis or psoriasis: partially controlled, single-blinded study / N.S. Al-Waili // Complement. Ther. Med. —2003. — №11(4). —P. 226–234.

7. Al-Waili N.S. Investigating the antimicrobial activity of natural honey and its effects on the pathogenic bacterial infections of surgical wounds and conjunctiva / N.S. Al-Waili // J. Med. Food. —2004. —№7(2). — P. 210–222.

8. Al-Waili N. S. Clinical and mycological benefits of topical application of honey, olive oil and beeswax in diaper dermatitis / N.S. Al-Waili // Clin. Microbiol. Infect. —2005. —№11(2). —P. 160–163.

9. The antimicrobial potential of honey from United Arab Emirates on some microbial isolates / N.S. Al-Waili, M. Akmal, F.S. Al-Waili [et al.]// Med. Sci. Monit. —2005. —№11(12). —P. BR433–BR438.

10. Les composйs phйnoliques des miels: йtude prйliminaire sur l'identification et la quantification par familles /[M.J. Amiot, S. Aubert, M. Gonnet, M. Tacchini]// Apidologie. —1989. —№20. —P. 115–125.

11. Adipocytes and preadipocytes promote the proliferation of colon cancer cells in vitro / S. Amemori, A. Ootani, S. Aoki [et al.]// Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. —2007. —№292(3). —P. G923–G929.

12. Ansorge S. Propolis and some of its constituents down-regulate DNA synthesis and inflammatory cytokine production but induce TGF-beta1 production of human immune cells / S. Ansorge, D. Reinhold, U. Lendeckel // Z. Naturforsch. C. —2003. —№58(7/8). —P. 580–589.

13. Antioxidative effect of maillard reaction products formed from honey at different reaction times / [S.M. Antony, I.Y. Han, J.R. Rieck, P.L. Dawson]// J. Agric. Food Chem. —2000. —№48(9). —P. 3985–3989.

14. Asadi-Pooya A.A. The antimycobacterial effect of honey: an in vitro study / A.A. Asadi-Pooya, M.R. Pnjehshahin, S. Beheshti // Riv. Biol. —2003. —№96(3). —P. 491–495.

15. Safety and antitumor activity of recombinant soluble Apo2 ligand / A. Ashkenazi, R.C. Pai, S. Fong [et al.]// J. Clin. Invest. —1999. —№104(2). —P. 155–162.

16. Inhibitory effect of propolis on the growth of human leukemia U937 / K. Aso, S. Kanno, T. Tadano [et al.]// Biol. Pharm. Bull. —2004. —№27(5). —P. 727–730.

17. Bae Y. Chrysin suppresses mast cell-mediated allergic inflammation: involvement of calcium, caspase-1 and nuclear factor-B / Y. Bae, S. Lee, S.H. Kim // Toxicol. Appl. Pharmacol. —2011. —№254(1). —P. 56–64.

18. Seasonal variations of the chemical composition of Brazilian propolis / V. Bankova, G. Boudourova-Krasteva, S. Popov [et al.]// Apidologie. —1998. —№29. —P. 361–367.

19. Effect of propolis on mast cells in wound healing / P.R. Barroso, R. Lopes-Rocha, E.M. Pereira [et al.]// Inflammopharmacology. —2001. —№20(5). —P. 289–294.

20. Banskota A.H. Recent progress in pharmacological research of propolis / A.H. Banskota, Y. Tezuka, S. Kadota // Phytother. Res. —2001. —№15(7). —P. 561–571.

21. Bestwick C.S. Influence of galangin on HL-60 cell proliferation and survival / C.S. Bestwick, L. Milne // Cancer Lett. —2006. —№243(1). —P. 80–89.

22. Bjшrge T. Body size in relation to cancer of the uterine corpus in 1 million Norwegian women / T. Bjшrge, A. Engeland, S. Tretli, E. Weiderpass / Int. J. Cancer. —2007. —№120(2). —P. 378–383.

23. Antiproliferative effect of quercetin in the human U138MG glioma cell line / E. Braganhol, L.L. Zamin, A.D. Canedo [et al.]// Anticancer Drugs. —2006. —№17(6). —P. 663–671.

24. Bravo L. Polyphenols: chemistry, dietary sources, metabolism, and nutritional significance / L. Bravo // Nutr. Rev. —1998. —№56(11). —P. 317–333.

25. Dietary factors and low-grade inflammation in relation to overweight and obesity / P.C. Calder, N. Ahluwalia, F. Brouns [et al.]// Br. J. Nutr. —2011. —№106, suppl. 3. —P. S5–S78.

26. Catapano A.L. Antioxidant effect of flavonoids / A.L. Catapano // Angiology. —1997. —№48(1). —P. 39–44.

27. Killing of virulent Mycobacterium tuberculosis by reactive nitrogen intermediates produced by activated murine macrophages /[J. Chan, Y. Xing, R.S. Magliozzo, B.R. Bloom]// J. Exp. Med. —1992. —№175(4). —P. 1111–1122.

28. In vitro induction of nitric oxide by mouse peritoneal macrophages treated with human placental extract /[P.D. Chakraborty, D. Bhattacharyya, S. Pal, N. Ali]// Int. Immunopharmacol. —2006. —№6(1). —P. 100–107.

29. Solid-phase extraction and HPLC-determinant of organic acid in honey / A. Cherchi, L. Spanedda, C. Tuberoso [et al.]// J. Chromatogr. —1994. —№669. —P. 59–64.

30. Anti-proliferative effect of apigenin and its apoptotic induction in human Hep G2 cells / L.C. Chiang, L.T. Ng, I.C. Lin [et al.]// Cancer Lett. —2006. —№237(2). —P. 207–214.

31. Novel and therapeutic effect of caffeic acid and caffeic acid phenyl ester on hepatocarcinoma cells: complete regression of hepatoma growth and metastasis by dual mechanism / T.W. Chung, S.K. Moon, Y.C. Chang [et al.]// FASEB J. —2004. —№18(14). —P. 1670–1681.

32. Oxidant mechanisms in childhood obesity: the link between inflammation and oxidative stress /[P. Codoner-Franch, V. Valls-Belles, A. Arilla-Codoner, E. Alonso-Iglesias]// Transl. Res. —2011. —№158(6). —P. 369–384.

33. Cohen S.M. Ideas in pathology. Pivotal role of increased cell proliferation in human carcinogenesis / S.M. Cohen, D.T. Purtilo, L.B. Ellwein // Mod. Pathol. —1991. —№4(3). —P. 371–382.

34. Cook N.C. Flavonoids–chemistry, metabolism, cardioprotective effects, and dietary sources / N.C. Cook, S. Samman // J. Nutr. Biochem. —1996. —№7(2). —P. 66–76.

35. Molecular mechanisms in the antiproliferative action of quercetin /[B. Csokay, N. Prajda, G. Weber, E. Olah]// Life Sci. —1997. —№60(24). —P. 2157–2163.

36. In vivo effects of propolis, a honeybee product, on gilthead seabream innate immune responses /[A. Cuesta, A. Rodrнguez, M.A. Esteban, J. Meseguer]// Fish Shellfish Immunol. —2005. —№18(1). —P. 71–80.

37. Davies A.M.C. Free amino acid analysis of honey from England and of the geographical origin of honeys / A.M.C. Davies, R.G. Harris // Journal of Agricultural Research. —1982. —№21. —P. 168–173.

38. Immunomodulatory action of propolis. Influence on anti-infectious protection and macrophage function / V. Dimov, N. Ivanovska, N. Manolova [et al.]// Apidologie. —1991. —№22. —P. 155–162.

39. Immunomodulatory action of propolis: IV. Prophylactic activity against gram-negative infections and adjuvant effect of the water-soluble derivative / [V. Dimov, N. Ivanovska, V. Bankova, S. Popov] // Vaccine. — 1992. —№10(12). —P. 817–823.

40. Effects of high-fat diet and/or body weight on mammary tumor leptin and apoptosis signaling pathways in MMTV-TGF-alpha mice / S. Dogan, X. Hu, Y. Zhang [et al.] // Breast Cancer Res. —2007. —№9(6). —P. R91.

41. Drapier J.C. Murine cytotoxic activated macrophages inhibit aconitase in tumor cells. Inhibition involves the iron-sulfur prosthetic group and is reversible / J.C. Drapier, J.B. Hibbs // J. Clin. Invest. —1986. — №78(3). —P. 790–797.

42. English H.K. The effects of manuka honey on plaque and gingivitis: a pilot study / H.K. English, A.R. Pack, P.C. Molan // J. Int. Acad. Periodontol. —2004. —№6(2). —P. 63–67.

43. Propolis inhibits the proliferation of human leukaemia HL-60 cells by inducing apoptosis through the mitochondrial pathway / [H.S. Eom, E.J. Lee, B.S. Yoon, B.S. Yoo] // Nat. Prod. Res. —2010. —№24(4). —P. 375–386.

44. Erejuwa O.O. Honey: a novel antioxidant / O.O. Erejuwa, S.A. Sulaiman, M.S. Ab Wahab // Molecules. — 2012. —№17(4). —P. 4400–4423.

45. Fauzi A.N. Tualang honey induces apoptosis and disrupts the mitochondrial membrane potential of human breast and cervical cancer cell lines / A.N. Fauzi, M.N. Norazmi, N.S. Yaacob // Food Chem. Toxicol. —2011. —№49(4). —P. 871–878.

46. Fessenden R. The Honey Revolution: Restoring the Health of Future Generations / R. Fessenden, M. Mcinnes (Eds.). —Wold Class Emprise, LLS, 2nd ed. —2009. —240 p.

47. Food and Agriculture Organization. Agricultural Services Bulletin. Food and Agriculture Organization. — Rome, Italy, 1996.

48. French V.M. The antibacterial activity of honey against coagulase-negative staphylococci / V.M. French, R.A. Cooper, P.C. Molan // J. Antimicrob. Chemother. —2005. —№56(1). —P. 228–231.

49. Jungle honey enhances immune function and antitumor activity / M. Fukuda, K. Kobayashi, Y. Hirono [et al.] // Evid. Based Complement. Alternat. Med. —2011. —№2011. —P. 908743.

50. Antiproliferative effect of Tualang honey on oral squamous cell carcinoma and osteosarcoma cell lines / A.A. Ghashm, N.H. Othman, M.N. Khattak [et al.] // BMC Complement. Altern Med. —2010. —№10. —P. 49.

51. Anticomplement activity of lysine complexes of propolis phenolic constituents and their synthetic analogs / [P. Georgieva, N. Ivanovska, V. Bankova, S. Popov] // Z. Naturforsch C. —1997. —№52(1/2). —P. 60–64.

52. Gheldof N. Antioxidant capacity of honeys from various floral sources based on the determination of oxygen radical absorbance capacity and inhibition of in vitro lipoprotein oxidation in human serum samples / N. Gheldof, N.J. Engeseth // J. Agric. Food Chem. —2002. —№50(10). —P. 3050–3055.

53. Gribel' N.V. The antitumor properties of honey / N.V. Gribel', V.G. Pashinski // Vopr. Onkol. —1990. — №36(6). —P. 704–709

54. The intracellular effects of manuka honey on Staphylococcus aureus / [A.F. Henriques, R.E. Jenkins, N.F. Burton, R.A. Cooper] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. —2010. —№29(1). —P. 45–50.

55. Heppermann B. Towards evidence based emergency medicine: Best BETs from the Manchester Royal Infirmary. Bet 3. Honey for the symptomatic relief of cough in children with upper respiratory tract infections / B. Heppermann // Emerg. Med. J. —2009. —№26(7). —P. 522–523.

56. Carcinogenicity of antioxidants BHA, caffeic acid, sesamol, 4-methoxyphenol and catechol at low doses, either alone or in combination, and modulation of their effects in a rat medium-term multi-organ carcinogenesis model / M. Hirose, Y. Takesada, H. Tanaka [et al.] // Carcinogenesis. —1998. —№19(1). —P. 207–212.

57. Hsu Y.L. Acacetin inhibits the proliferation of Hep G2 by blocking cell cycle progression and inducing apoptosis / Y.L. Hsu, P.L. Kuo, C.C. Lin // Biochem. Pharmacol. —2004. —№67(5). —P. 823–829.

58. Acacetin-induced cell cycle arrest and apoptosis in human non-small cell lung cancer A549 cells / [Y.L. Hsu, P.L. Kuo, C.F. Liu, C.C. Lin] // Cancer Lett. —2004. —№212(1). —P. 53–60.

59. Inhibitory effects of caffeic acid phenethyl ester (CAPE) on 12-O-tetradecanoylphorbol-13-acetate-induced tumor promotion in mouse skin and the synthesis of DNA, RNA and protein in HeLa cells / M.T. Huang, W. Ma, P. Yen [et al.] // Carcinogenesis. —1996. —№17(4). —P. 761–765.

60. Effects of ethanol and water extracts of propolis (bee glue) on acute inflammatory animal models / F. Hu, H.R. Hepburn, Y. Li [et al.] // J. Ethnopharmacol. —2005. —№100(3). —P. 276–283.

61. Immunomodulatory action of propolis: VII. A comparative study on cinnamic and caffeic acid lysine derivates / [N. Ivanovska, Z. Stefano, V. Valeva, H. Neychev] // Biol. Immun. —1993. —№46. —P. 115–117.

62. Immunomodulatory action of propolis. V. Anticomplementary activity of a water-soluble derivative / N.D. Ivanovska, V.B. Dimov, S. Pavlova [et al.] // J. Ethnopharmacol. —1995. —№47(3). —P. 135–143.

63. Jaganathan S.K. Antiproliferative effects of honey and of its polyphenols: a review / S.K. Jaganathan, M. Mandal // J. Biomed. Biotechnol. —2009. —№2009. —P. 830616.

64. Jaganathan S.K. Honey constituents and its apoptotic effect in colon cancer cells / S.K. Jaganathan, M. Mandal // Journal of Apiproduct and Apimedical Science. —2009. —№1. —P. 29–36.

65. Jaganathan S.K. Studies on the phenolic profiling, anti-oxidant and cytotoxic activity of Indian honey: in vitro evaluation / S.K. Jaganathan, M. Mandal, S.K. Jana // Natural Product Research. —2010. — №24(14). —P. 1295–1306.

66. Jaganathan S.K. Involvement of non-protein thiols, mitochondrial dysfunction, reactive oxygen species and p53 in honey-induced apoptosis / S.K. Jaganathan, M. Mandal // Investigational New Drugs. —2010. —№28(5). —P. 624–633.

67. Jakobisiak M. Natural mechanisms protecting against cancer / M. Jakоbisiak, W. Lasek, J. Golab // Immunol. Lett. —2003. —№90(2/3). —P. 103–122.

68. Traynor J. (Ed.). Honey: The Gourmet Medicine / J. Traynor. —Kovak Books, 2002. —106 p.

69. Jung R.T. Obesity as a disease / R.T. Jung // Br. Med. Bull. —1997. —№53(2). —P. 307–321.

70. Kaneno R. Role of natural killer cells in antitumor resistance / R. Kaneno // ARBS Ann. Rev. Biomed. Sci. —2005. —№7. —P. 127–148.

71. Kang T.B. Studies on the inhibitory effects of quercetin on the growth of HL-60 leukemia cells / T.B. Kang, N.C. Liang // Biochem. Pharmacol. —1997. —№54(9). —P. 1013–1018.

72. Khayyal M.T. Mechanisms involved in the antiinflammatory effect of propolis extract / M.T. Khayyal, M.A. el-Ghazaly, A.S. el-Khatib // Drugs Exp. Clin. Res. —1993. —№19(5). —P. 197–203.

73. A clinical pharmacological study of the potential beneficial effects of a propolis food product as an adjuvant in asthmatic patients / M.T. Khayyal, M.A. el-Ghazaly, A.S. el-Khatib [et al.] // Fundam. Clin. Pharmacol. —2003. —№17(1). —P. 93–102.

74. Caffeic acid phenethyl ester is a potent and specific inhibitor of activation of nuclear transcription factor NF-kappa B / K. Natarajan, S. Singh, T.R. Burke [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. —1996. — №93(17). —P. 9090–9095.

75. Apoptosis and suppression of tumor growth by artepillin C extracted from Brazilian propolis / T. Kimoto, S. Arai, M. Kohguchi [et al.] // Cancer Detect. Prev. —1998. —№22(6). —P. 506–515.

76. Modulation of luminol-dependent chemiluminescence of murine macrophages by flavone and its synthetic derivatives / W. Krol, Z.P. Czuba, M.D. Threadgill [et al.] // Arzneimittelforschung. —1995. —№45(7). — P. 815–818.

77. Modulation of the cytotoxic activity of murine macrophages by avones / W. Krol, Z.P. Czuba, G. Pietsz [et al.] // Current Topics in Biophysics. —1996. —№20. —P. 88–93.

78. Inhibitory effect of caffeic acid phenethyl ester on the growth of C6 glioma cells in vitro and in vivo / H.C. Kuo, W.H. Kuo, Y.J. Lee [et al.] // Cancer Lett. —2006. —№234(2). —P. 199–208.

79. Kuper H. Infections as a major preventable cause of human cancer / H. Kuper, H.O. Adami, D. Trichopoulos // J. Intern. Med. —2000. —№248(3). —P. 171–183.

80. Preferential cytotoxicity of caffeic acid phenethyl ester analogues on oral cancer cells / [Y.J. Lee, P.H. Liao, W.K. Chen, C.Y. Yang] // Cancer Lett. —2000. —№153(1/2). —P. 51–56.

81. Involvement of tumor suppressor protein p53 and p38 MAPK in caffeic acid phenethyl ester-induced apoptosis of C6 glioma cells / Y.J. Lee, H.C. Kuo, C.Y. Chu [et al.] // Biochem. Pharmacol. —2003. — №66(12). —P. 2281–2289.

82. Cytotoxicity of phenolic acid phenethyl esters on oral cancer cells / Y.T. Lee, M.J. Don, P.S. Hung [et al.] // Cancer Lett. —2005. —№223(1). —P. 19–25.

83. Kaempferol induces apoptosis in human lung non-small carcinoma cells accompanied by an induction of antioxidant enzymes / H.W. Leung, C.J. Lin, M.J. Hour [et al.] // Food Chem. Toxicol. —2007. —№45(10). —P. 2005–2013.

84. Inhibitory effect of caffeic acid phenethyl ester on angiogenesis, tumor invasion, and metastasis / H.F. Liao, Y.Y. Chen, J.J. Liu [et al.] // J. Agric. Food Chem. —2003. —№51(27). —P. 7907–7912.

85. Antioxidative activity of quercetin and quercetin monoglucosides in solution and phospholipid bilayers / K. Ioku, T. Tsushida, Y. Takei [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. —1995. —№1234(1). —P. 99–104.

86. Chepulis Lynne. Healing Honey: A Natural Remedy for Better Health and Wellness / Lynne Chepulis. — Brown Walker Press, 2008. —144 p.

87. MacMicking J. Nitric oxide and macrophage function / J. MacMicking, Q.W. Xie, C. Nathan // Annu. Rev. Immunol. —1997. —№15. —P. 323–350.

88. Matsuno T. A new clerodane diterpenoid isolated from propolis / T. Matsuno // Z. Naturforsch. —1995. —№50. —P. 93–97.

89. Preferential cytotoxicity to tumor cells of 3,5-diprenyl-4-hydroxycinnamic acid (artepillin C) isolated from propolis / T. Matsuno, S.K. Jung, Y. Matsumoto [et al.] // Anticancer Res. —1997. —№17(5A). —P. 3565–3568.

90. Caffeic acid phenethyl ester inhibits T-cell activation by targeting both nuclear factor of activated T-cells and NF-kappaB transcription factors / N. Mбrquez, R. Sancho, A. Macho [et al.] // J. Pharmacol. Exp. Ther. —2004. —№308(3). —P. 993–1001.

91. Body mass index: relationship to clinical, pathologic and features of microsatellite instability in endometrial cancer / C.K. McCourt, D.G. Mutch, R.K. Gibb [et al.] // Gynecol. Oncol. —2007. —№104(3). —P. 535–539.

92. The anti-inflammatory agent Propolis improves wound healing in a rodent model of experimental diabetes / S.V. McLennan, J. Bonner, S. Milne [et al.] // Wound Repair. Regen. —2008. —№16(5). —P. 706–713.

93. Antibacterial activity of honey and propolis from Apis mellifera and Tetragonisca angustula against Staphylococcus aureus / P.L. Miorin, N.C. Levy Junior, A.R. Custodio [et al.] // J. Appl. Microbiol. —2003. —№95(5). —P. 913–920.

94. Effect of Baccharis dracunculifolia D.C. (Asteraceae) extracts and its isolated compounds on macrophage activation / F. Missima, A.A. Da Silva Filho, G.A. Nunes [et al.] // J. Pharm. Pharmacol. — 2007. —№59(3). —P. 463–468.

95. Mirzoeva O.K. Antimicrobial action of propolis and some of its components: the effects on growth, membrane potential and motility of bacteria / O.K. Mirzoeva, R.N. Grishanin, P.C. Calder // Microbiol. Res. — 1997. —№152(3). —P. 239–246.

96. Moghaddam A.A. Obesity and risk of colorectal cancer: a meta-analysis of 31 studies with 70,000 events / A.A. Moghaddam, M. Woodward, R. Huxley // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. —2007. —№16(12). —P. 2533–2547.

97. Molan P.C. The potential of honey to promote oral wellness / P.C. Molan // Gen. Dent. —2001. — №49(6). —P. 584–589.

98. Moutsatsou P. The spectrum of phytoestrogens in nature: our knowledge is expanding / P. Moutsatsou // Hormones. —2007. —№6(3). —P. 173–193.

99. In vitro activation of mouse macrophage by propolis extract powder / [J. Moriyasu, S. Arai, R. Motoda, M. Kurimoto] // Biotherapy. —1994. —№8. —P. 364–365.

100. Propolis induces cell cycle arrest and apoptosis in human leukemic U937 cells through Bcl-2/Bax regulation / M. Motomura, K.M. Kwon, S.J. Suh [et al.] // Environ. Toxicol. Pharmacol. —2008. —№26(1). — P. 61–67.

101. Immunomodulatory action of propolis on macrophage activation / R.O. Orsi, S.R. Funari, A.M. Soares [et al.] // J. Venom. Anim. Toxins. —2000. —№6(2). —P. 205–219.

102. Orsoliс N. Immunomodulation by water-soluble derivative of propolis: a factor of antitumor reactivity / N. Orsoliс, I. Basi // J. Ethnopharmacol. —2003. —№84(2/3). —P. 265–273.

103. Influence of honey bee products on transplantable murine tumours / N. Orsoliс, A. Knezeviс, L. Sver [et al.] // Vet. Comp. Oncol. —2003. —№1(4). —P. 216–226.

104. Immunomodulatory and antimetastatic action of propolis and related polyphenolic compounds / N. Orsoliс, A.H. Knezeviс, L. Sver [et al.] // J. Ethnopharmacol. —2004. —№94(2/3). —P. 307–315.

105. Peroral application of water-soluble derivative of propolis (WSDP) and its related polyphenolic compounds and their influence on immunological and antitumour activity / [N. Orsolic, L. Sver, S. Terzi, I. Basiс] // Vet. Res. Commun. —2005. —№29(7). —P. 575–593.

106. Orsoli N. Direct and indirect mechanism(s) of antitumour activity of propolis and its polyphenolic compounds / N. Orsoliс, A.B. Saranoviс, I. Basiс // Planta Med. —2006. —№72(1). —P. 20–27.

107. Othman N.H. Association of colorectal carcinoma with metabolic diseases; experience with 138 cases from Kelantan, Malaysia / N.H. Othman, A.A. Zin // Asian Pac. J. Cancer Prev. —2008. —№9(4). —P. 747–751.

108. Othman N.H. Honey and cancer: sustainable inverse relationship particularly for developing nations-a review / N.H. Othman // Evid. Based Complement Alternat Med. —2012. —№2012. —P. 410–406.

109. Propolis effects on pro-inflammatory cytokine production and Toll-like receptor 2 and 4 expression in stressed mice / A.C. Pagliarone, C.L. Orsatti, M.C. Bufalo [et al.] // Int. Immunopharmacol. —2009. — 9(11). —P. 1352-1356.

110. Evaluation of the analgesic and antiinflammatory effects of a Brazilian green propolis / N. Paulino, C. Teixeira, R. Martins [et al.] // Planta Med. —2006. —72(10). —P. 899-906.

111. Amino acid composition and antioxidant capacity of Spanish honeys / R.A. Perez, M.T. Iglesias, E. Pueyo [et al.] // J. Agric. Food Chem. —2007. —№55(2). —P. 360–365.

112. Pervin S. Nitric oxide-induced cytostasis and cell cycle arrest of a human breast cancer cell line (MDA-MB-231): potential role of cyclin D1 / S. Pervin, R. Singh, G. Chaudhuri // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. —№98(6). —P. 3583–3588.

113. Acacia honey and chrysin reduce proliferation of melanoma cells through alterations in cell cycle progression / E. Pichichero, R. Cicconi, M. Mattei [et al.] // Int. J. Oncol. —2010. —№37(4). —P. 973–981.

114. Pischon T. Obesity and cancer / T. Pischon, U. Nothlings, H. Boeing // Proc. Nutr. Soc. —2008. — №67(2). —P. 128–145.

115. Inhibitory effect of caffeic acid esters on azoxymethane-induced biochemical changes and aberrant crypt foci formation in rat colon / C.V. Rao, D. Desai, B. Simi [et al.] // Cancer Res. —1993. —№53(18). — P. 4182–4188.

116. Effect of caffeic acid esters on carcinogen-induced mutagenicity and human colon adenocarcinoma cell growth / C.V. Rao, D. Desai, B. Kaul [et al.] // Chem. Biol. Interact. —1992. —№84(3). —P. 277–290.

117. Weight change and cancer risk in a cohort of more than 65,000 adults in Austria / K. Rapp, J. Klenk, H. Ulmer [et al.] // Ann. Oncol. —2008. —№19(4). —P. 641–648.

118. Cancer incidence and mortality in relation to body mass index in the Million Women Study: cohort study / G.K. Reeves, K. Pirie, V. Beral [et al.] // BMJ. —2007. —№335(7630). —P. 1134.

119. Robaszkiewicz A. Antioxidative and prooxidative effects of quercetin on A549 cells / A. Robaszkiewicz, A. Balcerczyk, G. Bartosz // Cell Biol. Int. —2007. —№31(10). —P. 1245–1250.

120. Ruth Tun (Ed.). How to Effectively Use Honey as Medicine: What Doctors Don't Tell You — Transform Your Health with Nature's Living Food / Tun Ruth (Ed.). —Create Space Independent Publ., 2011. —118 p.

121. Polyphenolic flavanols as scavengers of aqueous phase radicals and as chain-breaking antioxidants / N. Salah, N.J. Miller, G. Paganga [et al.] // Arch. Biochem. Biophys. —1995. —№322(2). —P. 339–346.

122. Sa-Nunes A. Propolis: lymphocyte proliferation and IFN-gamma production / A. Sa-Nunes, L.H. Faccioli, J.M. Sforcin // J. Ethnopharmacol. —2003. —№87(1). —P. 93–97.

123. The ability of ethanol extract of propolis to stimulate plaque formation in immunized mouse spleen cells / S. Scheller, G. Gazda, G. Pietsz [et al.] // Pharmacol. Res. Commun. —1988. —№20(4). —P. 323–328.

124. Propolis from Turkey induces apoptosis through activating caspases in human breast carcinoma cell lines / H. Seda Vatansever, K. Sorkun, S. Ismet Deliloglu Gurhan [et al.] // Acta Histochem. —2010. — №112(6). —P. 546–556.

125. Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer in the Singapore Chinese Health Study / A. Seow, J.M. Yuan, W.P. Koh [et al.] // J. Natl. Cancer Inst. —2006. —№98(2). —P. 135–138.

126. Serafini M. In vivo antioxidant effect of green and black tea in man / M. Serafini, A. Ghiselli, A. Ferro-Luzzi // Eur. J. Clin. Nutr. —1996. —№50(1). —P. 28–32.

127. Sforcin J.M. Absence of seasonal effect on the immunomodulatory action of brazilian propolis on natural killer activity / J.M. Sforcin, R. Kaneno, S. Funari // Journal of Venomous Animals and Toxins. —2002. — №8(1). —P. 19–29.

128. Sforcin J.M. Effect of propolis, some isolated compounds and its source plant on antibody production / J.M. Sforcin, R.O. Orsi, V. Bankova // J. Ethnopharmacol. —2005. —№98(3). —P. 301–305.

129. Sforcin J.M. Propolis and the immune system: a review / J.M. Sforcin // J. Ethnopharmacol. —2007. — №113(1). —P. 1–14.

130. Effect of Brazilian green propolis on the production of reactive oxygen species by stimulated neutrophils / L.M. Simoes, L.E. Gregorio, A.A. Da Silva Filho [et al.] // J. Ethnopharmacol. —2004. —№94(1). —P. 59–65.

131. Cancer risk associated with use of metformin and sulfonylurea in type 2 diabetes: a meta-analysis / D. Soranna, L. Scotti, A. Zambon [et al.] // Oncologist. —2012. —№17(6). —P. 813–822.

132. Ethanolic extract of propolis (EEP) enhances the apoptosis- inducing potential of TRAIL in cancer cells /E. Szliszka, Z.P. Czuba, M. Domino [et al.] // Molecules. —2009. —№14(2). —P. 738–754.

133. Geographical discrimination of honeys through the employment of sugar patterns and common chemical quality parameters / [S.T. Tan, A.L. Wilkins, P.T. Holland, T.K. McGhie] // Journal of Agriculture and Food Chemistry. —1989. —№37. —P. 1217–1222.

134. Antineoplastic activity of honey in an experimental bladder cancer implantation model: in vivo and in vitro studies / S. Tarek, N. Miyanaga, M. Onozawa [et al.] // Int. J. Urol. —2003. —№10(4). —P. 213–219.

135. Isolation and identification of compounds from Brazilian propolis which enhance macrophage spreading and mobility / T. Tatefuji, N. Izumi, T. Ohta [et al.] // Biol. Pharm. Bull. —1996. —№19(7). —P. 966–970.

136. Stimulation of TNF-alpha release in monocytes by honey / A. Tonks, R.A. Cooper, A.J. Price [et al.] // Cytokine. —2001. —№14(4). —P. 240–242.

137. Yeger H.Induction of caspase-dependent, p53-mediated apoptosis by apigenin in human neuroblastoma / R. Torkin, J.F. Lavoie, D.R. Kaplan [et al.] // Mol Cancer Ther. —2005. —№4(1). —P. 1–11.

138. Phenol antioxidant quantity and quality in foods: vegetables / [J.A. Vinson, Y. Hao, X. Su, L. Zubik] // J. Agric. Food Chem. —1998. —№46. —P. 3630–3634.

139. Vit P. Profiles of phenolic compounds of Apis mellifera and Melipona spp. honeys from Venezuela / P. Vit, C. Soler, F.A. Tomas-Barberan // Zeitschrift fur Lebensmittel-Untersuchung und –Forschung. —1997. —47204(1). —P. 43–47.

140. Vogelstein B. P53 function and dysfunction / B. Vogelstein, K.W. Kinzler // Cell. —1992. —№70(4). — P. 523–526.

141. Cell-cycle arrest at G2/M and growth inhibition by apigenin in human colon carcinoma cell lines / W. Wang, L. Heideman, C.S. Chung [et al.] // Mol. Carcinog. —2000. —№28(2). —P. 102–110.

142. Way T.D. Apigenin induces apoptosis through proteasomal degradation of HER2/neu in HER2/neu-overexpressing breast cancer cells via the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-dependent pathway / T.D. Way, M.C. Kao, J.K. Lin // J. Biol. Chem. —2004. —№279(6). —P. 4479–4489.

143. Weng M.S. Chrysin induces G1 phase cell cycle arrest in C6 glioma cells through inducing p21Waf1/Cip1 expression: involvement of p38 mitogen-activated protein kinase / M.S. Weng, Y.S. Ho, J.K. Lin // Biochem. Pharmacol. —2005. —№69(12). —P. 1815–1827.

144. White J.W. Composition of honey / J.W. White // Crane E. (Ed.). Honey. A comprehensive survey. — London: Heinemann Edition, 1975. —P. 157–206.

145. White J.W. The protein contentent of honey / J.W. White // J. of Agricultural Res. —1978. —№17. — Р. 234–238.

146. Chrysin-induced apoptosis is mediated through caspase activation and Akt inactivation in U937 leukemia cells / [K.J. Woo, Y.J. Jeong, J.W. Park, T.K. Kwon] // Biochem. Biophys. Res. Commun. — 2004. —№325(4). —P. 1215–1222.

147. World Wide Wounds. Honey as a topical antibacterial agent for treatment of infected wounds. February 2002 (http//:www.worldwidewounds.com/2001/Molan/ honey-as-topical agent.html)

148. Yang Y.X. Type 2 diabetes mellitus and the risk of colorectal cancer / Y.X. Yang, S. Hennessy, J.D. Lewis // Clin. Gastroenterol. Hepatol. —2005. —№3(6). —P. 587–594.

149. Natural honey and cardiovascular risk factors; effects on blood glucose, cholesterol, triacylglycerole, CRP, and body weight compared with sucrose / N. Yaghoobi, N. Al-Waili, M. Ghayour-Mobarhan [et al.] // The Scientific World Journal. —2008. —№8. —P. 463–469.

150. Vitexicarpin, a flavonoid from the fruits of Vitex rotundifolia, inhibits mouse lymphocyte proliferation and growth of cell lines in vitro / K.M. You, K.H. Son, H.W. Chang [et al.] // Planta Med. —1998. —№64(6). — P. 546–550.

151. The effects of Tualang honey on female reproductive organs, tibia bone and hormonal profile in ovariec-tomised rats–animal model for menopause / [S.S. Zaid, S.A. Sulaiman, K.N. Sirajudeen, N.H. Othman] // BMC Complement Altern. Med. —2010. —№10. —P. 82.

152. Chrysin and its phosphate ester inhibit cell proliferation and induce apoptosis in Hela cells / T. Zhang, X. Chen, L. Qu [et al.] // Bioorg. Med. Chem. —2004. —№12(23). —P. 6097–6105.

153. Zheng P.W. Apigenin induced apoptosis through p53-dependent pathway in human cervical carcinoma cells / P.W. Zheng, L.C. Chiang, C.C. Lin // Life Sci. —2005. —№76(12). —P. 1367–1379.

 

Надійшла до редакції 19.03.2013 р.