Механизмы детоксикации ксенобиотиков: поддержка баланса детоксикации компонентами продуктов питания растительного происхождения

  • Авторы: С.Т. Омельчук, Н.В. Великая, В.Н. Залесский
Скачать вложения:

С.Т. Омельчук1, доктор мед. наук, профессор, Н.В. Великая1, кандидат мед. наук, В.Н. Залесский2, кандидат мед. наук

1Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев
2Национальный научный центр «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско НАМИ Украины», г. Киев

Резюме. В механизмах регуляции и защиты клеток от токсичного действия ксенобиотиков (химических веществ, металлов, радиации) и эндогенных электрофильных, генотоксических соединений большую роль играет фактор транскрипции Nrf2, который контролирует экспрессию большого числа (около 100) защитных генов. Активность Nrf2 зависит от ксенобиотиков и электрофильных соединений и подавляется специфическим регрессивным белком убиквитинлигазы Cul2. Электрофильные соединения модифицируют чувствительные тиоловые группы Кеар 1, что подавляет способность этого белка ингибировать Nrf2. Сигнальная система Кеар 1/Nrf2 также участвует в негативной регуляции транскрипционной активности NF-кВ и подавляет зависимую от цитокинов индукцию провоспалительных генов. Природные активаторы сигнальной системы Keap1/Nrf2 могут быть применимы для профилактики и лечения многих заболеваний человека. Наиболее известными природными активаторами системы Keap1/Nrf2 являются куркумин, кверцетин, ресвератролы, сульфорафан. Наиболее эффективные активаторы Keap1/Nrf2 — тритерпеноиды — производные олеанолиевой кислоты.
Ключевые слова: ксенобиотики, защитные гены, тиолы, электрофилы, детоксикация, Keap1, Nrf2, Nf-kB, AhR, PPAR, биотрансформация ксенобиотиков, компоненты пищи растительного происхождения.

Введение. Человек и практически все представители животного мира неизбежно соприкасаются с чужеродными биологически активными соединениями, которые могут неблагоприятно влиять на метаболические и регуляторные процессы и иметь мутагенную активность. Такие соединения, ксенобиотики, повсеместно присутствуют в окружающей среде и пищевых продуктах. Многие из них имеют техногенное происхождение, другие вырабатываются растениями для защиты от микроорганизмов.

В клетках человека и животных существуют биохимические системы, действие которых направлено на защиту от ксенобиотиков. Эти системы участвуют также в защите от солнечной радиации и инактивации эндогенных токсинов и оксидантов [32].

Регуляция защитных систем основана на транскрипционной активации генов, кодирующих ферменты и белковые факторы, участвующие в инактивации ксенобиотиков и электрофильных соединений. Хотя механизм действия природных активаторов этих соединений стал понятным только в последнее время, многие из них использовались в медицине уже в древности. Действие ряда широко известных биоактивных соединений природного происхождения основано на способности активировать клеточные защитные системы. Их стимуляция предупреждает развитие хронических неинфекционных заболеваний, предотвращает негативные последствия воспалительных событий и препятствует злокачественной клеточной трансформации [7, 29].

Пути внутриклеточной сигнализации (Keap1/Nrf2, AhR, PPARg, NFkB и др.): значение для защиты клеток от токсического действия ксенобиотиков и электрофильных соединений. Действие защитных систем направлено на химическую модификацию ксенобиотиков, что снижает их токсичность и способствует их удалению из клеток. Подавление цитотоксического действия электрофильных соединений (катионов или молекул, имеющих центр связывания с пониженной электронной плотностью) и оксидантов также основано на усилении биохимических систем, участвующих в восстановлении окисленных тиольных групп глутатиона, тиоредоксина и других клеточных белков.

Процесс выведения ксенобиотиков из клеток можно представить в виде трех последовательных этапов (или фаз). В реакциях первой фазы участвуют цитохромы Р450 и флавинсодержащие монооксигеназы. Эти ферменты гидроксилируют ксенобиотики, что повышают их растворимость и облегчают дальнейшую химическую модификацию и секрецию. Известно, что высокая активность монооксигеназ может иметь нежелательные последствия: повышать токсичность ксенобиотиков, модифицировать эндогенные стероиды и инактивировать лекарственные соединения.

Электрофильные соединения (органические перекиси, зпоксиды, ненасыщенные альдегиды) стимулируют экспрессию второй фазы инактивации ксенобиотиков, значительную часть которых составляют изоферменты — S-трансферазы (GST), которые катализируют конъюгацию ксенобиотиков и эндогенных электрофильных соединений с глутатионом. Изоферменты GST присутствуют в разных клеточных компартментах: цитоплазме, эндоплазматическом ретикулуме и митохондриях. Ксенобиотики индуцируют экспрессию генов GSTA1-4; GSTP1,2; GSTM1-6 и MGST2,3. Наряду с метаболизмом ксенобиотиков, GST участвуют в биосинтезе простагландинов, лейкотриенов и стероидных гормонов. Образование конъюгатов ксенобиотиков также осуществляют сульфотрансфераза и UDR-глюкоронозилтрансфераза (UGT). Эти ферменты модифицируют и повышают растворимость гидрофобных ксенобиотиков и эндогенных липофильных соединений (билирубин, стероиды, желчные кислоты).

Третий этап инактивации ксенобиотиков обеспечивают трансмембранные переносчики, известные также как белки множественной лекарственной устойчивости (MRP), которые удаляют из клеток соединения, модифицированные на предыдущих стадиях их метаболизма. Электрофильные соединения активируют экспрессию генов MRP2-5 и 12.

Многие индуцибельные ферменты, входящие в защитные системы, участвуют в инактивации ксенобиотиков и эдогенных соединений, которые могут генерировать радикальные формы кислорода (ROS). В организме антиоксидантные ферменты экспрессируються во всех тканях [7]. Гемоксигеназа-1 (НО-1) расщепляет несвязанный гем с образованием биливердина, производное которого билирубин, имеет антиоксидантные свойства [72]. Также один из наиболее важных антиоксидантных ферментов-МАО(Р)Н хинон оксидоредуктаза 1 (NQ01). Этот флавопротеин катализирует двухэлектронное восстановление хининов, что снижает возможность их одноэлектронного восстановления до семихинонов редуктазами цитохрома Р450 и последующей генерации супероксида [18].

Антиоксидантную защиту клеток также обеспечивает обширная группа ферментов, участвующих в инактивации АФК (Н2O2, органических перекисей, супероксида и проксинитрита), восстановление окисленных остатков цистеина клеточных белков и регенерации NAD (Р)Н [7].

Ксенобиотики и эндогенные электрофильные соединения индуцируют экспрессию пероксире-доксинов (изоферменты PRD41.6). Эти пероксидазы используют тиоредоксин (PRD41-5) или глутатион (PRD46) как доноры электронов при восстановлении Н2O2 и органических перекисей и имеют очень высокую каталитическую активность [93]. В присутствии ксенобиотиков также возрастает экспрессия супероксиддисмутаз, глутатион-пероксидазы (GPX2) и ферментов метаболизма глутатиона: глутатионредуктазы, — глутамилци-стеинлигазы, глутатионсинтазы, мембранного переносчика глутатиона (Х-СТ), а также ферментов, участвующих в востановлении NAD(P) Н (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 6-фосфоглюко-натдегидрогеназы и малатдегидрогеназы [7]. К зависимым от ксенобиотиков и электрофилов относятся белки, связывающие ионы металлов: ферритин и металлотионеины (МТ1,2), а также простагландинредуктаза 1 (PTGR1), которая участвует в инактивации лейкотриена В4 и подавлении провоспалительного ответа[7].

Активация транскрипции защитных генов происходит при контакте клеток с ксенобиотиками и повышении уровня эндогенных электрофильных соединений. В промоторных областях чувствительных к ксенобиотикам генов, многие из которых кодируют ферменты антиоксидантной защиты и ферменты второй и третьей фаз метаболизма ксенобиотиков, имеется характерная регуляторная последовательность ARE [32]. ARE также обозначает как EpRE и StRE (“electrophilic/ stress response element”). Впервые эта последовательность была выявлена в промоторных областях генов GSTYa и NQO1 [76]. Последовательность ARE служит участком связывания транскрипционного фактора Nrf2, который входит в обширную группу ДНК-связывающих белков bZIP [7]. К этой группе также относятся транскрипционные факторы семейств Mat и АР-1. Фактор Nrf2 связывается с ДНК только в составе гетерогенного димерного комплекса: в паре с одним из малых белков Maf или с транскрипционным фактором c-Jun [32]. После присоединения к ДНК димерный комплекс Nrf2 и Maf/с-Jun вступает в контакт с коактиваторным белком СВР. Малые белки Maf (MafF, MafG, MafK) содержат только ДНК-связывающие домены и не имеют структур, отвечающих за активацию транскрипции. Тем не менее, именно эти белки служат основными партнерами для Nrf2. Экспрессия и функциональная активность факторов Maf мало зависят от клеточных регуляторных систем и активация зависимых от ARE генов в основном контролируется через Nrf2 [7, 32].

Функциональная активность Nrf2 определяется уровнем экспрессии и распределением между ядром и цитоплазмой. Оба параметра контролируются многофункциональным фактором Кеар1 (Kelch-likeECH-assosiatedprotein 1), который так же, как и Nrf2, был обнаружен в лаборатории М. Ямамото (Япония) и назван так по структурной гомологии с актинсвязывающим белком Kelch. В клетках позвоночных животных Кеар1 играет роль рецептора электрофильных соединений и субстратного адаптера убиквитинлигазы ЕЗ [83]. Модификация (алкилирование или окисление) Кеар1 приводит к изменению его конформации и структуры всего многокомпонентного комплекса Кеар1/Nrf2. В результате модификации и инактивации Кеар1 клеточный уровень Nrf2 возрастает многократно [7].

Несколько иной механизм действует при модификации SH-групп Кеар1 тяжелыми металлами, вызывая не только стабилизацию NKa2, а также высвобождение из комплекса сКеар1 [33]. Активность Nка2 и экспрессия защитных генов зависят от МАР киназ ERK, р38 и jNK, а также протеинкиназы с (РКС), GSK-3, казеиновой киназы СК1, нерецепторных тирозиновых киназ и зависимой от PI3K протеинкиназы AKt [43,70]. Nrf2 содержат несколько аминокислотных остатков, которые могут быть фосфорилированы МАР киназами (несмотря на то, что МАР киназы стимулируют экспрессию многих зависимых от Nrf2 генов), их непосредственное влияние на стабильность и внутриклеточную локализацию Nrf2 не велико [82]. Большое значение в регуляции системы Keap/Nrf2 имеют протеинкиназы семейства РКС. Фосфорилирование Nrf2 по остатку Ser40, осуществляемое РКС, способствует освобождению Nrf2 из комплекса с Кеар1 [70]. фосфорилирование Nrf2 по остатку Туг 568 стимулирует его выведение из клеточного ядра в цитозоль [70].

Основная часть имеющихся данных указывает на то, что транскрипционная активность Nrf2 зависит прежде всего от Кеар1 [7]. Однако транскрипционные факторы c-Fos,p53 негативно влияют на экспрессию контролируемых Nrf2 генов, препятствуют присоединению Nrf2 к регуляторному участку [58, 89]. Активность Nrf2 подавляет так же транскрипционный фактор р65 (NF-kB). Этот эффект обусловлен двумя молекулярными механизмами: 1) конкурентными взаимодействиями между р65 и Nrf2 с коактиваторным белком МСВР и 2) фактор р65 способствует присоединению гистондеацетилазы HDAC3 к СВР коактиваторному белку, который находится в комплексе с Nrf2 и малыми белками Maf, гистондеацетилазы HDAC3. Деацетилирование СВР приводит к его инактивации [58].

Десять из 25 остатков цистеина белка Кеар1 человека расположены рядом с остатками положительно заряженных аминокислот. Такое расположение снижает константу диссоциации тиольных групп и усиливает их реакционную способность [17, 93]. Рядом с основными аминокислотами расположены остатки цистеина, имеющие ключевое значение для инактивации Кеар1 в условиях химического или оксидантного стресса [7]. Опыты на трансгенных животных показали, что в физиологических условиях подавление базовой активности Nrf2 и ограничение экспрессии защитных генов имеет белыиее значение, чем рецепция электрофилов. Трансгенные мыши, несущие мутантный ген Кеар1-1, погибали на шестой неделе развития. Их гибель предотвращалась путем экспрессии Кеар1 с заменой Cys 151 Ser [90].

Для большей части природных электрофилов выявление модифицированных остатков цистеина и определение кинетических параметров затруднено обратимостью реакции алкиллирующих соединений с тиольными группами Кеар1, и результат в значительной степени зависит от условий проведения реакции [38]. Разный профиль алкилирования остатков цистеина Кеар1 в условиях in vivo и in vitro характерен для сравнительно недавно обнаруженного эндогенного электрофильного соединения 8-нитро-сGMP, которое через S-гуанилирование модифицирует тиольные группы Кеар1. В экспериментах, проведенных in vitro, было показано, что 8-HHTpo-cGMP имеет высокую избирательность к Кеар1 и активирует его SH-группы даже при 1000-кратном молярном избытке глутатиона в реакционной смеси. При этом скорость реакции 8-нитро-сGMP с глутатионом достаточно велика [6].

Значительная часть природных активаторов Кеар1 алкилирует тиолы обратимо по механизму реакции Михаэля [16]. Попадая в клетки, эти соединения сначала образуют конъюгаты с глутатионом. Далее в ходе реакции трансалкилирования происходит обмен алкильными группами между глутатионом и другими тиольными соединениями [6]. Внутриклеточная концентрация глутатиона обычно составляет 2–5 мМоль и существенно превосходит (на три порядка) молярную концентрацию Кеар1 [93]. По-видимому, высокое сродство Кеар1 к электрофилам обусловлено сочетанием ряда факторов. Общий термодинамический эффект реакции лигандов с Кеар1 определяется не только свободной энергией реакции алкилирования остатков цистеина, но также и нековалентным взаимодействием с соседними аминокислотами. По этой причине, по-видимому, разные электрофилы образуют конъюгаты с разными цистеиновыми остатками Кеар1. Можно предположить, что реакция между электрофилами и Кеар1 протекает в несколько этапов: сначала происходит алкилирование стерически наиболее доступных и кинетически наиболее реактивных SH-групп. Далее в ходе трансалкилирования лиганды переходят на остатки цистеина, образование конъюгатов с которыми термодинамически наиболее эффективно [56]. Определенное преимущество Кеар1 в конкуренции с другими внутриклеточными тиолами за связывание электрофилов заключается, по-видимому, в обогащенности этого белка остатками цистеина.

Экспрессия чувствительных к ксенобиотикам генов контролируется помимо Nrf2 также транскрипционными факторами AhR и PPAR , которые относятся к семейству ядерных рецепторов сигнальных молекул. Транскрипционный фактор AhR (“arylhydrocarbonreceptor”) контролирует экспрессию генов, кодирующих цитохромы Р450 и некоторые ферменты второй фазы метаболизма ксенобиотиков (NQO1, GSTA2). Эти гены содержат в промоторных областях регуляторную последовательность XRE (“xenobioticrespouseelement”), которая распознается фактором AhR. При связывании с ксенобиотиками AhR освобождается из многокомпонентного комплекса с Hsp90 и другими цитоплазматическими белками, перемещается в ядро и взаимодействует с XRE. Лиганды AhR имеют разную химическую структуру. К ним относяться природные (глюкозинолаты, индолы и нафтофлавоны) и техногенные (диоксины, полициклические ароматические углеводороды) соединения [50].

Некоторые природные соединения (например, кверцетин) проявляют себя как бифункциональные индукторы, которые активируют экспрессию генов, контролируемых регуляторными элементами ARE и XRE. Такие соединения могут одновременно алкилировать тиольные группы Кеар1 и связываться с Ahr [31, 50]. Лиганды Ahr, которые непосредственно не влияют на активность Кеар1, тем не менее, могут активировать Nrf2 и стимулировать экспрессию ARE — зависимых генов. Так, например в культуре гепатоцитов в присутствии TCCD (“2,3,7,8-тетрахлордибензо-парадиоксин") происходит рост уровня Nrf2 и его перемещение в клеточное ядро. Этот процесс обусловлен тем, что регуляторная область гена NRF2 содержит функционально активный участок XRE [61 ]. Кроме того, взаимодействие систем Keap1/Nrf2 и Ahr происходит на уровне метаболизма ксенобиотиков: при окислении полициклических ароматических углеводородов и нафтофлавонов цитохрома Р450 может происходить образование электрофильных производных, которые способны модифицировать и инактивировать Кеар1 [31 ].

Лиганды транскрипционного фактора PPARy липофильные соединения (полиненасыщенные жирные кислоты и их производные), которые являются эндогенными метаболитами и пищевыми компонентами, как, например, линолевая и арахидоновая кислоты, эйкозаноиды и простагландины. После связывания с лигандом PPARy перемещается из цитоплазмы в ядро и в парном комплексе с белковым фактором RXR связывается с ДНК [24]. Высокий уровень экспрессии PPARy характерен для адипоцитов, в которых PPARy контролирует экспрессию генов метаболизма жирных кислот и генов, отвечающих за чувствительность клеток к инсулину [99]. Регуляторные системы PPARy и Keap1/Nrf2 имеют сходство в том, что они подавляют экспрессию провоспалительных генов (например, ген циклооксигеназы2, СОХ2), что обусловлено ингибированием транскрипционных факторов АР-1 и NF-kB [74].

В зависимости от концентрации активаторы системы Keap1/Nrf2 могут как ослаблять, так и усиливать цитотоксическое действие АФК и электролитов. При низкой концентрации основная клеточная мишень электрофильных соединений — фактор Кеар1 и их действие проявляется в индукции защитных генов и повышении устойчивости клеток к окислительному процессу. С возрастанием концентрации избирательность снижается, электрофильные соединения модифицируют белки, содержащие реактивные SH-группы, что нарушает ход сигнальных процессов, стимулирует рост АФК и вызывает снижение устойчивости клеток к цитотоксическим воздействиям [55]. В умеренно высокой концентрации электрофилы ингибируют контролирующую NF-kB протеинкиназу 1КК(3, тиреоредоксинредуктазу, активируют транскрипционный фактор PPARy, МАР киназы JNK и р38[34]. При дальнейшем увеличении концентрации электрофилы вызывают гибель клеток, что обусловлено неизбирательной модификацией клеточных тиольных соединений, истощением уровня глутатиона, ростом выработки АФК, дальнейшей активацией стрессовой протеинкиназы JNK и каспаз 3 и 8 [12, 55].

Наряду с активацией защитных генов биологические эффекты электрофильных соединений обусловлены также подавлением индукции генов iNOS и СОХ2, которые кодируют ферменты, производящие провоспалительные факторы (простагландины, эйкозаноиды, NO) и АФК. Экспрессия таких генов контролируется транскрипционными факторами NF-kB и STAT/iRF-1 (iNOS), а также NF-kB и АР-1(СОХ2), но не зависит от Nrf2 [73].

Молекулярный механизм подавления экспрессии генов iNOS и СОХ2 электрофильными соединениями недостаточно выяснен. В той степени, насколько этот эффект опосредован ингибированием NF-kB, он может быть основан на способности Кеар1 связывать активирующую NF-kB протеинкиназу 1КК|3. Связывание с Кеар1 способствует протеолитической деградации 1КК|3, а экспрессия Кеар1 подавляет зависимую от TNFα ядерную транслокацию NF-kB [49]. Остаётся невыясненным, какие воздействия оказывают электрофилы на связывание 1КК|3 с Кеар1 и на возможную конкуренцию между ІККр и Nrf2 за присоединение к Кеар1.

Природные соединения растительного происхождения, активирующие сигнальную систему Keap1/Nrf2. Значительная часть природных соединений — активаторов Keap1/Nrf2 вступают в реакции с тиолами как акцепторы реакции Михаэля (олефины, ацетоны, сопряженные с электроноакцепторными группами -С=0, -S=0, -C=N ) [7]. Механизм действия ряда фенольных соединений (куркуминоиды, циннаматы, хальконы), считавшихся ранее антиоксидантами прямого действия — ловушками свободных радикалов, обусловлен тем, что они вступают в реакцию Михаэля стиольными группами Кеар1 [16].

Наиболее эффективные из известных активаторов системы Keap1/Nrf2 — пятициклические тритерпеноиды, производные олеаноловой кислоты (природное биологически активное соединение, которое содержится в растениях семейств миртовых, луковых и др). Большее распространение в растительном мире имеет близкая по структуре урсоловая кислота. Такие тритерпеноиды активируют Nrf2 и индуцируют экспрессию защитных генов в концентрации примерно в тысячу раз меньшей, чем аналогичные соединения с одной акцепторной группой [80].

В физиологических условиях тритерпеноиды модифицируют белки, структура которых отвечает определенным требованиям: расположение реактивных остатков цистеина и гидрофобного участка соответствует расположению атома углерода С1 в жестких 5-цикличных и гидрофобных молекулах тритерпеноидов. По-видимому, из клеточных белков в наибольшей степени этим требованиям соответствует Кеар1 [74]. Действуя в достаточно низкой наномолярной концентрации (несколько большей, чем та, что необходима для модификации Кеар1), тритерпеноиды избирательно модифицируют некоторые другие регуляторные белки, как, например ядерный рецептор PPARy и протеинкиназу 1КК[3 [80]. Активация наиболее чувствительной к действию тритерпеноидов системы Keap1/Nrf2 происходит при концентрации в 1000 раз ниже токсической [80].

В другую группу активаторов Keap1/Nrf2 входят многочисленные биологически активные фенольные соединения растительного происхождения (семейства Чайные, Виноградовые, Имбирные, Розоцветные и др.): эпикатехины и эпигаллокатехины, кверцетин, кемферол, ресвератрол, карнозил, гесперидин, гингерол, шогаол и другие.

Ряд активаторов Keap1/Nrf2 — соединения животного происхождения как, например, вырабатываемый пчелами фенэтиловый эфир кофеиковой кислоты (САРЕ), а также эндогенные фенольные соединения (катехольные эстрогены, дофамин и L-DOPA) и полусинтетические антиоксиданты как, например BHQ [3, 29, 32]. Для окисления тиоловых групп Кеар1 с образованием дисульфидов необходимо предварительное окисление полифенольных соединений до хинонов, которое происходит ферментативно с участием, цитохром Р450 и пероксидаз или в неферментативных реакциях с участием АФК и тяжелых металлов [41]. Окисленные производные полифенолов (кверцетин, карнозол, эфиры кофеиковой кислоты) модифицируют тиольные группы Кеар1с образованием конъюгатов по механизму реакции Михаэля [42].

Некоторые полифенольные соединения (ресвератрол, кверцетин, катехины) активируют гистондеацетилазу SIRT1. Субстраты этого фермента, наряду гистонами, представлены транскрипционными факторами NF-кВ, р53, FOXO3. В катализируемой SIRT1 реакции в качестве акцептора ацетильных групп участвует NAD+. Удаление ацетильных групп подавляет транскрипционную активность NF-кВ и р53 и, напротив, повышает активность FOXO3. Механизм действия ресвератрола и других природных соединений на SIRT1 неясен, по-видимому, эти соединения непосредственного влияния на SIRT1 не оказывают [54].

Ещё одна группа биологически активных растительных соединений состоит из изотиоцианатов. В виде глюкозинолатов эти соединения содержатся в растениях из семейств Крестоцветных, Лавровых и Гвоздичных [29, 32]. Из природных изотиоцианатов наиболее изучен сульфорафан, один из наиболее эффективных природных активаторов системы Keap1/Nrf2. Атом углерода изотиоцианатной группы (-N=C=S) представляет собой сильный электрофил, который легко вступает в реакцию с тиолами с образованием дитио-карбаматов [40]. В животных клетках сульфорафан накапливается в виде конъюгата с глутатионом и, поскольку реакция легко обратима, в ходе реакции трансалкилирования происходит перенос сульфорафана с глутатиона на сульфгидрильные группы Кеар1 и других белков [38].

Природные и синтетические активаторы системы Keap1/Nrf2 также относятся ко многим другим классам химических соединений: полиенам (каротиноиды), циклическим лактонам (кумарин), органическим сульфидам, производным индола, флаваноидам (кверцетин), малононитрилам, эпитионитрилам и дитерпенам.

По данным медицинской статистики, употребление пищевых продуктов, содержащих куркумин или сульфорафан, снижает вероятность возникновения некоторых злокачественных новообразований [29, 32, 55]. Экспериментальные исследования на животных показали, что куркумин, сульфорафан и многие другие природные соединения растительного происхождения и их производные подавляют индуцируемое генотоксическими ксенобиотиками возникновение опухолей органов пищеварения, печени, кожи и легких [55]. Эти результаты подают надежды на возможность химиопрофилактики онкологических заболеваний, а также ослабления выраженности проявлений многих хронических неинфекционных заболеваний человека.

Нутриентзависимая детоксикация — основа профилактики гепатотоксичности ксенобиотиков. Одной из причин серьёзного влияния окружающей среды на здоровье человека является воздействие огромного количества ксенобиотиков. К токсическим веществам, широко распространенным в окружающей среде относятся тяжёлые металлы, органические пестициды, медикаменты, промышленные токсины и другие, которые попадают в организм и действуют на человека через вдыхаемый воздух, потребляемую пищу и воду, а также через кожные покровы. Интоксикация может провоцировать развитие многих хронических мультифакториальних заболеваний, синдромы, характеризующиеся хронической усталостью, мышечной слабостью, нарушением умственных функций и множество других состояний [23, 77].

Большую озабоченность вызывает тот факт, что основная масса токсических соединений является жирорастворимыми молекулами. В то время как водорастворимые молекулы выводятся из организма с мочой, жирорастворимые соединения не могут экскретироваться мочевыводящей системой, вместо этого они присоединяются к липидам клеточных мембран и легко проникают внутрь клеток, где могут накапливаться и оказывать цитотоксическое действие. Таким образом токсические соединения могут продолжать кумулироваться в организме и оказывать влияние на ткани в более высоких концентрациях,чем существуют во внешней среде [81].

Роль нутритивного сопровождения в поддержке процессов биотрансформации ксенобиотиков. Для удаления разнообразных токсических соединений в организме имеется комплексная интегрированная система, предназначенная для преобразования жирорастворимых токсикантов в водорастворимые молекулы, после чего преобразованные токсические соединения могут непосредственно выводиться через почечные канальцы или желчный пузырь. Эта система называется системой детокскации или биотрансформации ксенобиотиков и включает 2 этапа: Фазу биоактивации 1 и Фазу конъюгирования 2 [51].

Реакции биотрансформации Фаз 1 и 2 работают согласованно. Реакции Фазы 1 катализируются многочисленными энзимами семейства цитохрома Р450 (CYP 450). Энзимы CYP 450 имеют широкую специфичность, а в качестве кофактора в процессе преобразования кислорода в гидроксильную группу для жирорастворимых токсикантов они используют восстановленную форму никотинамин-аденин-динуклеотид (NADH). Результатом этой реакции является образование реактивного участка у трансформированного токсического соединения. Этот реактивный гидроксильный участок может с легкостью присоединяться к другим молекулам (ДНК, РНК, белок). Иногда продукты биотрансформации после прохождения этого этапа детоксикации становятся водорастворимыми, в результате присоединения гидроксильных групп могут быть экскретированы из организма [28]. Так происходит, например с кофеином, который перед экскрецией подвергается только воздействию в Фазе 1 [71]. Однако подобной прямой одноэтапной экскреции подвергаются не все токсиканты. Большинству активированных токсикантов (или реактивных промежуточных продуктов) требуется конъюгирование с водорастворимыми частицами для эффективного изменения их липидных характеристик. Многие пищевые ингредиенты поддерживают реакцию CYP 450, включая ниацин, который необходим для образования NADH. Кроме того, часто в результате реакций активации образуются радикальные формы кислорода (ROS), как побочные продукты. Пищевые антиоксиданты могут способствовать защите тканей от повреждения ROS, которое может иметь место при развитии данных событий [13]. Одним из результатов активации в Фазе 1 является то, что происходит так называемая токсификация ксенобиотика, т.е. образуется реактивный промежуточный продукт, который часто имеет большую реактивность и потенциально большую токсичность, чем исходная молекула. Поэтому важно, чтобы эта молекула преобразовывалась в нетоксичное водорастворимое соединение как можно раньше. Конъюгирование реактивных промежуточных продуктов с водорастворимыми молекулами осуществляется посредством реакций конъюгирования в Фазе 2, которые включают глюкуронизацию, сульфатацию, конъюгирование с глутатионом, метилирование и ацетилирование.

Помимо запаса энергии в форме аденозин трифосфата (АТФ) для реакции Фазы 2 требуется достаточное, постоянно пополняющееся количество кофакторов, так как кофакторы присоединяются к токсикантам, которые затем выводятся из организма. Некоторые нутриенты, в частности фитонутриенты поддерживают реакции Фазы 2 [51].

Для выработки достаточного количества АТФ необходимы здоровые митохондрии, робота которых поддерживается нутриентами пищи. К сожалению, многие токсиканты могут ингибировать функциональную активность митохондрий. Так, например, токсические соединения активируют МРТР (mitochondrial permeability transition poze), ингибируют комплекс I респираторной цепи и репликацию ДНК митохондрий [75]. Образование чрезмерного количества ROS также является результатом выработки энергии, что приводит к оксидативному стрессу, сопровождающему интоксикацию. Нутриенты, поддерживающие функцию митохондрий, включают необходимые кофакторы выработки энергии: тиамин, рибофлавин, ниацин, пантотеновую кислоту, магний. Кроме того, полезны нутриенты, которые помогают в защите организма от окислительного стресса, такие как витамины С и Е, цинк, селен, медь [53].

Нормальный процесс пищеварения может оказывать критическое влияние на детоксикацию. Потребление продуктов питания, как правило, влияет на абсорбцию химических веществ через освобождение желудка, кишечный транзит, pH, микрофлору кишечника и выработку желчи. Экзотоксиканты и медикаменты, которые подвергаются конъюгированию в кишечном тракте на первом этапе метаболизма, выводятся в основном через желчь, а следовательно, выделяются с калом. Для полного их удаления необходимо регулярное опорожнение кишечника. Пищевая клетчатка активирует моторику кишечника, способствует нормальной экскреции, которая важна для выведения биотрансформированных токсических соединении. Клетчатка является активным натуральным энтеросорбентом, связывает некоторые ксенобиотики, тем самым обеспечивая путь их удаления из организма. Кроме того, достаточное потребление воды необходимо для поддерживания нормальной функции почек и осуществления экскреции гидрофильных токсикантов из системы циркуляции с мочой [5, 44].

Помимо поддержки экскреции, нутриенты осуществляют поддержку биотрансформации и другими путями. Адекватный уровень глюкозы в крови необходим для поддерживания производства фактора глюкуронизации. Известно, что сахарный диабет 2 типа относят к заболеваниям, которые связаны с нарушением активности Фазы 1 биотрансформации ксенобиотиков [11, 66, 67].

Поддержка выработки энергии и формирования новых ферментов (синтез белков) также важны для процесса детоксикации. Поэтому адекватное потребление углеводов, поддерживающих уровень энергии для превращения жиров и белков высокого качества, необходимо для выработки защитных механизмов от токсических воздействий. Многие люди потребляют избыточное количество животных жиров. Кроме того, при воздействии токсических соединений в кишечном тракте не происходит достаточной абсорбции нутриентов (в т.ч. липидов, липоидов и липофильных витаминов) из-за нарушения кишечной проницаемости. Поэтому полезен источник жиров с высокой биодоступностью, который непосредственно поддерживает механизм выработки энергии. Триглицериды соответствуют данному профилю.

Доказано, что оливковое масло (в сравнении с маслом подсолнечника, кукурузы или рыбьего жира) обладает защитными свойствами от химически-индуцированного фиброза печени у крыс, а значит может быть хорошим источником растительных жиров в программе детоксикации [45].

В работе [14] представлены результаты анализа липидного профиля, параметров окислительного стресса в плазме крови и печени крыс после трехмесячного вскармливания животных различными жирными кислотами: эйкозапентаеновой кислотой ЕРА (95 %); докозагексаеновой кислотой, ДНА (92 %); кукурузным маслом (п-6) 1-моно-(карбоксиметилтио)-тетрадеканом (СМТТД), по сравнению с контролем, в котором использовали пальмитиновую кислоту. Жирные кислоты обуславливали существенное снижение в плазме крови триглицеридов, фосфолипидов и холестерина. Уровни содержание витамина Е в плазме и печёночной ткани была значительно снижены под влиянием ДНА, ЕРА и СМТТД, но оставались неизменными при скармливании животным кукурузного масла. Уровни глутатиона плазмы снижалась после добавки в рацион ЕРА и ДНА, однако содержание глутатиона в печени повышалось под влиянием ЕРА, ДНА и СМТТД на фоне снижения уровней цистеина. ЕРА и ДНА способствовали развитию минимального дисбаланса ферментов метаболизме Н2O2 пероксисом по сравнению с СМТТД на фоне активации функциональной активности ферментов детоксикации (глутатионтрансферазы и глутатионпероксидазы).

Омега-3-ПНЖК-содержащие продукты (оливковое масло, грецкий орех) значительно ослабляли гепатостеатоз, воспаление и фиброз, индуцированные высоко жировым рационом питания (у нокаутных по Ldlr -/- мышей), на фоне подавления печёночных маркеров воспалительного ответа (Clec 4F, F4/80, Trl4, Trl9, CD 14, Myd 88), а также подавляли развитие фиброза (Procol 1 альфа, TGFfH) и окислительного стресса (NADPH оксидазы, Nox2, р40 phox, p47phox, р67 phox)[15].

Сопряжение HNE (глутатион-коньюгиронного продукта переокисного окисления липидов-4 гидрокситранс-2-ноненала) с восстановленным глутатионом (GS-HNE) представляет собой форму детоксикации. Установили, что предварительная обработка резолвином Д1 (который является производным от омега-3-ПНЖК) заметно ослабляло накопление и синтез простагландинов и лейкотриенов, индуцируемых GS-HNE в перитонеальных лейкоцитах [4]. По-видимому, нутриент-зависимое управление воспалительным ответом, инициированным глутатион-липидными конъюгатами, которые образуются при окислительном стрессе, может стать новой терапевтической стратегией в рамках программы печёночной детоксикации.

Нутритивное сбалансирование детоксикации (биотрансформации и реакций конъюгирования) и её бифункциональная поддержка.

Известно, что две Фазы (1 и 2) детоксикации (метаболизм ксенобиотиков) должны работать согласованно и сбалансированно; в частности, процессы Фазы 2 должны протекать с той же скоростью, что и образование реактивных промежуточных продуктов в Фазе 1, иначе возможен дисбаланс в выработке реактивных соединений и их дальнейшем превращении. Если в Фазе 1 образуется реактивный промежуточный продукт, который не будет подвергнут немедленному конъюгированнию и выведению, он может действовать как ROS и, присоединяясь к ДНК/ белкам, вызывать необратимые альтернативные клеточные реакции [57, 51, 60]. Существует множество процессов Фазы 2, которые необходимо поддерживать для достижения сбалансированной и полной детоксикации. Многие нутриенты продуктов растительного происхождения, обладающие защитными свойствами от повреждающих токсических влияний, могут индуцировать экспрессию генов, регулирующих синтез энзимов Фазы 2, которые способствуют выработке конъюгационных белков и приводят к увеличению активности Фазы 2. Фитонутриенты, полезные для индуцирования Фазы 2, включат: эллаговую кислоту (содержится в гранате и многих ягодах), катехинны из зеленого чая и винограда, глюкозилаты из крестоцветных (брокколи, водяной кресс-салат) овощей [9, 30, 88].

Как упоминалось ранее, биоактивация Фазы 1 необходима для превращения липофильных веществ в гидрофильные, т.е. формирования активного участка для присоединения водорастворимой группы. Однако в ряде случаев биоактивация Фазы 1 также активирует процесс токсификации, т.е. превращения токсического соединения в более токсичные реактивные метаболиты.

При этом "обоюдоострый меч" означает, что умеренная активность необходима, однако чрезмерная активность может привести к образованию реактивных промежуточных продуктов, формируя слишком большое их количество и, следовательно, влиять на снижение способности организма к нейтрализации этих реактивных соединений в нетоксические молекулы и экскреции их в Фазе 2. Отдельные фитонутриенты способствуют поддержанию активности Фазы 1, например индол-3-карбинол из брокколи, который обеспечивает умеренную поддержку энзимов CYP1A [52]. Однако чрезмерная активность Фазы 1 вызывает формирование постоянно высокого уровня токсических соединений, которые индуцируют активность Фазы 1. Например, курение, гетероцеклические амины (при жарке мяса) и диоксины чрезмерно индуцируют энзимы CYP1A [8]. Отмечено, что даже низкие уровни содержания этих веществ индуцируют CYP1А в большей степени, чем умеренная поддержка, которую оказывает индол-3-карбинол [52].

Вещества, обеспечивающие бифункциональную поддержку процесса детоксикации, участвуют в оптимизации активности ферментных систем обеих Фаз [36]. Физиологическая активность Фазы 2 связана с индукцией ферментов, обеспечивающих оптимальную активность и формирование соответствующих кофакторов. К бифункциональным модуляторам относятся катехины, глюкозинолаты и эллаговая кислота [47]. Бифункциональные модуляторы, присутствуя в большом количестве, способны ингибировать ферменты Фазы 1 без полного угнетения их продукции. Например, эллаголовая кислота ингибирует индукцию CYP1A при воздействии мутагена — бензапирена (возможно, благодаря механизму непосредственного сцепления с ним), но не тормозит полезную и необходимую активность CYP 1 А [79].

Многие бифункциональные модуляторы растительного происхождения также способствуют установлению оптимального баланса благодаря своей способности действовать в качестве антиоксидантов и присоединяться к реактивным, промежуточным продуктам и побочным ROS в реакциях Фазы 1. Поэтому бифункциональные модуляторы обуславливают поддержание оптимального баланса детоксикации через модулирование процессов Фазы 2 и минимизируют повреждение, вызываемые реактивными промежуточными продуктами [9, 57, 63]. Эти важные свойства бифункциональных модуляторов указывают на взаимосвязь питания с высоким содержанием овощей и фруктов и уменьшением риска развития хронических неинфекционных заболеваний, включающих злокачественные новообразования. Именно овощи, фрукты и ягоды являются источником множества бифункциональных модуляторов [91].

Для проведения нутритивных программ по поддержанию детоксикации в клинике служат: уменьшение общей токсической нагрузки и воздействия токсикантов; обеспечение полной сбалансированной поддержки биотрансформации и реакций конъюгирования; создание условий для здорового пищеварения и экскреции; обеспечение оптимальных механизмов выработки энергии во время программы детоксикации; поддержка биотрансформации и детоксикации тяжелых металлов; обеспечение донаторами метильных групп для формирования путей метилирования.

Нутритивная поддержка физиологического метаболизма в периоде детоксикации ксенобиотиков. Процесс детоксикации требует энергии и является метаболической нагрузкой на организм. Параллельно организму необходим эффективный источник боилогически полноценных, сбалансированных нутриентов. Однако этот источник нутриентов должен иметь низкий аллергический потенциал для снижения уровней провоспалительных событий и потенциально аллергенных токсикантов. Потому для поддержания физиологического метаболизма в период детоксикации важна эффективная нутритивная основа [1].

Поддержка сульфатации при помощи N-Ацетилцестоина (NAC) и сульфата натрия. Доноры сульфатных групп (типа NAC) и сульфата натрия крайне необходимы для включения в программы детоксикации ксенобиотиков [22, 20]. NAC, поступающие перорально, способствуют повышению уровня глутатиона, который активируется в организме. Глутатион является не только кофактором для процесса конъюгирования Фазы 2, но и основным путем детоксикации тяжелых металлов благодаря их способности присоединятся к S-остатком (сульфгидрильным группам) глутатиона. Для поддержки статуса кофактора рекомендуется восполнение кофактор-ассоциированного процесса сульфатации посредством приёма цистеина (в форме NAC) в дозировке от 200 до 500 мг в сутки [25].

Поддержка метилирования посредством приёма витаминов В12, фолиевой кислоты, метионина и холина. Донаторы метильных групп — холин, метионин и фолаты называются «подвижными метилами», так как они используются и активно расходуются в процессе метаболизма и поэтому должны восполняться [59, 69]. Дефицит в пище свободных метилов способен индуцировать активность ферментов CYP1А в эксперименте на животных. Частично роль поступающих с пищей подвижных метилов для сохранения здоровья заключается в поддержании баланса детоксикации посредством обеспечения кофакторами реакций конъюгирования в Фазе 2. Витамин В12 и фолиевая кислота обеспечивают физиологический обмен гомоцистина, что делает возможным реметилирование SAM (S-adenosylmethionine) [59]. Биологически активная природная форма фолата — это 5-метилтетрагидрофолат.

Чрезвычайно важно восполнение запасов холина [10, 37]. Известно, что холин может эндогенно синтезироваться из метионина, поэтому можно было предположить, что пищевые источники для его восстановления не требуются. Однако экспериментальные исследования поставили под сомнение эти утверждения и показали, что пищевые источники холина необходимы. Например, дефицит холина приводит к жировому гепатозу и другим заболеваниям печени, поэтому холин был отнесён к незаменимым нутриентам [ 27, 87, 97].

Эллаговая кислота из граната. Эллаговая кислота способствует значительному улучшению выработки глутатиона и уменьшению перешеного окисления липидов. Эллаговая кислота также непосредственно может нейтрализовать токсичность некоторых металлов (например, никель) путем их хелатирования, а также способствовать их выведению из организма, тем самым, осуществляя защиту печени от дополнительного повреждения и окислительного стресса [4]. Эллаговая кислота является бифункциональным модулятором и способствует поддержанию баланса детоксикации посредством нескольких механизмов: 1) индуцирует выработку глутатион-S-трансферазы, а также обеспечивает поддержку и других процессов Фазы 2 на генном уровне; 2) модулирует активность ферментов CYP1A (снижает их активность в случае избыточного синтеза); 3) непосредственно присоединяется к отдельным токсическим соединениям (например, к бензапирену), поступающим в организм из окружающей среды, делая их нетоксичными и способствуя их выведению. Эллаговая кислота непосредственно воздействует на молекулы ДНК, защищая их от влияния мутагенов [4, 98].

Катехины из зеленого чая. В экстракте зеленого чая содержится значительное количество флавоноидов — катехинов, которые представляют собой бифункциональные модуляторы, положительно влияющие на реакции глюкуронизации в Фазе 2. Эти вещества являются мощными антиоксидантами и непосредственно связываются со многими токсическими соединениями. Важно отметить, что катехины индуцируют процессы Фазы 1, однако могут и выборочно ингибировать отдельные реакции Фазы 1. Так, в культуре клеток отмечена способность катехинов ингибировать чрезмерную индукцию процессов Фазы 1, спровоцированную токсикантами, а также умеренно индуцировать активность Фазы 1 в случае отсутствия выраженного токсического влияния. Причем для реализации данного бифункционального модуляторного действия необходим полный спектр катехинов, так как различные их молекулы могут выполнять функции дифференцированного антагониста и агониста CYP450 [68]. Катехины присоединяются к реактивным промежуточным продуктам Фазы 1, которые не подвергаются немедленному конъюгированию в реакциях Фазы 2 [65, 85]. Это ещё один механизм, согласно которому данный класс флавонодов может способствовать поддержанию баланса детоксикации. Одна чашка зеленого чая содержит от 100 до 200 мг катехинов, которые осуществляют (не менее чем на 90 %) благоприятное действие данного целебного напитка. Катехины зеленого чая также способствуют поддержанию нормального микробиоценоза кишечной микрофлоры, pH и сохраняет физиологическую функцию кишечника, обеспечивая важнейшие аспекты начального этапа оптимальной детоксикации [86].

Силимарин из молочного чертополоха. Хорошо известны гепатопротекторные свойства диетических добавок силимарина, а также его детоксицирующая активность [26, 48]. Например, силимарин в дозировке 400 мг в день улучшает функциональные показатели печени у пациентов с токсическим гепатитом, развившимся в результате воздействия промышленных фенолов (в частности, толуола). Силимарин и другие природные гепатопротекторные соединения (в частности, фенугрек) повышает уровень глутатиона и глутатионпероксидазы в крови пациентов с воспалительными заболеваниями печени и индуцирует активность глутатион-S-трансферазы [46]. Гликозиды силимарина обладают выраженным антиоксидантным действием, поэтому силимарин может функционировать как бифункциональный модулятор.

Артишок. В традиционной медицине издавна используется экстракт артишока («Суnага scolumus») в качестве средства для защиты печени [35, 39]. Были также идентифицированы некоторые биоактивные соединения, включающие хлорогеновую кислоту, циннарин, лютеолин. Потребление экстракта артишока в капсулах повышает абсорбцию этих биоактивных веществ в организме человека, приводя к выработке полезных метаболитов (типа феруловой кислоты). Феруловая кислота, хлорогеновая кислота и цинарин обеспечивают выраженную антиоксидантную защиту, что полезно для здоровья человека. Более того, при изучении культур клеток печени оказалось, что экстракт артишока не только обеспечивает антиоксидантную защиту от токсической химически-индуцированной альтерации, но и уменьшет потерю клеточного резерва глутатиона [19].

Черный рис. Черный рис один из наиболее часто употребляемых продуктов питания в Корее. Имея чрезвычайно широкий ингредиентный состав, он отличается неповторимым ароматом, а также ценными питательными и биологическими свойствами [95] Предварительная обработка клеток печени (линия Hep G 2) экстрактом черного риса защищала гепатоциты от действия токсического соединения трет-бутилгидропероксида (ТВНР), вызывающего окислительный стресс, путем снижения клеточной гибели, активности каспаза-3, а также путем предотвращения ERK1/2 деактивации и одновременно устойчивой активности JNK [96]. Кроме того, предварительная обработка экстрактом черного риса активировала ERK/-Akt-зависимую сигнализацию в клетке. Однако из-за сложности состава экстракта черного риса необходимо проведение дальнейших исследований для выяснения того, какие именно ингредиенты отвечают за эффекты клеточной защиты. Добавки из черного риса и пигмент антоциан способствовали уменьшению объёма атеросклеротических поражений у животных с гиперхолестеринемией. Метаболиты черного риса (цианидин и протекатеховые кислоты) оказались ингибиторами продукции провоспалительных цитокинов макрофагов у мышей [62].

Пробиотики. Пробиотик Lactobacillius GG (LGG) оказывает выраженный дозо-зависимый эффект на пептид-зависимую индукцию белков теплового шока (Hsp25, Hps72) в эпителиальных клетках кишечной стенки с участием фактора теплового шока-1. LGG модулирует активность определенных сигнальных путей в эпителиоцытах путем активации MAP-киназ. Ингибиторы р38 и JNK блокируют экспрессию Hsp 72, индуцируемую LGG. Индукция белков теплового шока пробиотиком LGG защищает эпителиоциты от окислительного стресса, влияния ксенобиотиков, а также тормозит развитие стресса эндоплазматического ретикулума и анфолдинг сигнализации в клетке [84].

Заключение. Оптимизация способности организма к обработке и экскреции токсикантов необходима для поддержки оптимального здоровья и ослабления выраженности проявлений многих хронических неинфекционных заболеваний человека. Во всех целевых программах детоксикации основным звеном является уменьшение токсического влияния ксенобиотиков. Особенно опасны токсиканты, перемещающиеся в воздушной среде, так как они попадают в организм через носовые пути и могут преодолевать гематоэнцефалический барьер, некоторые из них способны «мигрировать» по обонятельному нерву непосредственно в ткани мозга [2]. Однако уменьшение токсических влияний — это только часть успешной стратегии по профилактике и предупреждению развития нарушений, связанных с интоксикацией. Применение низкоаллергенного целевого питания с содержанием полного спектра прекурсоров кофакторов, поддержание эффективной экскреции и использование бифункциональных модуляторов природного происхождения для достижения оптимального баланса Фаз 1 и 2 биотрансформации, а также поддержка конъюгирования в Фазе 2 с помощью модуляции стресса эндоплазматического ретикулума и анфолдинг — протеиновой сигнализации, способствует формированию эффективной сбалансированной детоксикации ксенобиотиков и оптимизации поддержания здоровья на протяжении всей жизни индивида. Остаётся невыясненным, какое воздействия оказывают электрофилы на связывание IKK сКеар1 и на возможную конкуренцию между IKK и Nrf2 за присоединение к Кеар1.

Литература

1. Велика Н.В. Лікувально-профілактичне харчування // В кн.: Гігієна харчування з основами нутриціології: Підручник; у 2 кн. — Кн. 1 / Т.І. Аністратенко, І.М. Білко, Н.В. Велика та ін.; За ред. проф. В.І. Ціпріяна. — К.: Медицина, 2007. — С. 255–284.

2. Залесский В.Н. Наночастицы и нейротоксичность: молекулярно-клеточныемеханизмы нейровоспаления, окислительного стресса при нейродегенеративных заболеваниях и их потенциальная нутриентопрофилактика / В.Н. Залесский, Н.В. Великая, С.Т. Омельчук // Сучасні проблеми токсикології, харчової та хімічної безпеки. — 2014. — № 64-65/(1-2). — С. 27–37.

3. ШуваеваТ.М. Пероксиредоксины — новое семейство белков-антиоксидантов / Т.М. Шуваева, В.И. Новоселов, Е.Е. Фесенко // Биоорганическая химия. — 2009. — Т. 35. — № 5. — С. 581–597.

4. Ellagic acid ameliorates nickel-induced biochemical alterations: definition of oxidative stress / S. Ahmed, A. Rahman, M. Saleem [et al.] // Book-Exp. Texicol. — 1999. — № 18(11). —P. 691–698.

5. Alnouti Y. Bile Acid Sulfation: a pathway of bile acid elimination and detoxification / Y. Alnouti // Toxical Science — 2009. — № 108(2). — P. 225–246.

6. Akaike T. Cell Signaling Mediated by Nitrated Cyclic Guanosine Nucleotide / T. Akaike, S. Fujii, T. Sawa [et al.] // Nitric Oxide. — 2011. — № 23. — P. 166–174.

7. Baizd L. The cytoprotective role of the Keap1/Nrf2 pathway / L. Baizd, A.T. Dinkova-Vostova // Arch.Toxicol. — 2011. — № 85. — P. 241–272.

8. Bock K.W. Ah Receptor Dioxin-Mediated toxic responses as Hints to deregulated physiological functions / K.W. Bock, C. Kohle // Biochem-Pharmacol. — 2006. — № 72(4). — P. 393–404.

9. A Comparative Study for the Evaluation of Two Doses of Ellagic Acid on Hepatic Drug Metabolizing and Antioxidant Enzymes in the Rats / G. Celik, A. Semiz, S. Karakurt [et al.] // Biomed Res Int. — 2013. — P. 358–945.

10. Low dietary chlorine and low dietary riboflavin during pregnancy influence reproductive outcome and heart development in mice / J. Chan, L. Deng, L.G. Mikael [et al.] // American Society for Nutrition. — 2010. — № 91(4). — P. 1035–1043.

11. Cimperman S. The Prediabetes Detox: A Whole — Body Program to Balance Your Blood Sugar, Increase Energy, and Reduce Sugar Cravings / S. Cimperman, W.J. Crinnion — Oakland: New Harbinger Publ. — 2013. — 323 p.

12. Oleanane triterpenoid CDDO- Me inhibits growth and induces apoptosis in prostate cancer cells through a ROS-dependent mechanism / D. Deeb, X. Gao, H. Jiang [et al.] // Biochemical Pharmacology. — 2010. — № 79. — P. 350–360

13. De Fiqueiredo S.M. A. The antioxidant properties of isothiocyanates / S.M. De Fiqueiredo, S.A. Filho, M.J. Noqueira // Recent Pat EndocrMetab Immune Drug Discov. — 2013. — № 7(3). — P. 213–225.

14. Modulation of plasma and hepatic oxidative status and changes in plasma lipid profile by n-3 (EPA and DHA), n-6 corn oil, and a 3-thia fatty acids in rats / A. Demoz, D.K. Asiedu, O. Lie [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — General Subjects. — 1994. — № 1999(3). — P. 238–244.

15. Depner C.M. Docosahexaenoic acid attenuates hepatic inflammation, oxidative stress, and fibrosis without decreasing hepatosteatosis in a Ld Ir (-/-) mouse model of western diet-induced nonalcoholic Steatohepatitis / С.М. Depner, K.A. Philbrick, D.B. Jump // J. Nufr. — 2013. — № 143(3). — P. 315–323.

16. Potency of Michael reaction acceptors as indusers of enzymes that protect against carcinogenesis depends on their reactivity with sulfhydryl group / А.Т. Dinkova-Kostova, M.A. Massiah, R.E. Bozak [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — № 98. — P. 3404–3409.

17. Dinkova-Kostova A.T. The role of Keap 1 in cellular protective responses / А.Т. Dinkova-Kostova, W.D. Holtzclaw, T.V. Kensler // Chem. Res. Toxicol. — 2005. — № 18. — P. 1779–1791.

18. Dinkova-Kostova A.T., NaD(P)H: quinone acceptor oxidoreductase 1 (NQ01), a multifunctional antioxidant enzyme and exceptionally versatile cytoprotector / А.Т. Dinkova-Kostova, P. Talalay // ArchBiochem. Biophys. — 2010. — № 501. — P. 116–123

19. El. Morsy E.M. Protective effect of artichoke leaf extract against paracetamol-induced hepatotoxicity in rats / E.M. El. Morsy, R. Kamel // Pharm. Biol. — 2014. — № 22. — P. 1–7.

20. Emet S. The influence of N-acetyl-L-cystein infusion on cytokine levels and gastric intramucosal pH during severe sepsis / S. Emet, D. Memise Z. Ратикзи // Crit. Care. — 2004. — № 8(4). — P. R172–R179

21. Filep J.G. Lipid mediator interplay: resolvin D1 attenuates inflammation evoked by glutathione-conjugated lipid peroxidation products / J.G. Filep // Br. I. Pharmacol. — 2009. — № 158(4). — P. 1059–1061.

22. Filik L. Protective effect of N-acetyl cystein on antituberculosis drug-induced hepatotoxicity / L. Filik // Eur. J. Gastroenterol Hepatol. — 2011. — № 23(2). — P. 193.

23. Genius S.I. Elimination of persistent toxicants from the human body / S.I. Genius // Hum. Exp. Toxical. — 2011. — № 30(1). — P. 3–18.

24. Giaginis С. Peroxisome proliferator-activated receptor-(PPAR-) ligands as potential therapeutic agents to treat arthritis / C. Giaginis, A. Giaginis, S. Theocharis // Pharmacological Research. — 2009. — № 60. — P. 160–169.

25. Evaluation of drug-metabolizing and functional. Competence of human hepatocytes incubated under hypothermia in different media for clinical infusion / M.J. Gomez-Lechon, A. Lahoz, N. Jimenez [et al.] // Cell. Transplant. — 2008. — № 17(8). — P. 887–897.

26. Dietary supplementation of silymarin is associated with decreased cell proliferation, increased apoptosis, and activation of detoxification system in hepatocellular carcinoma/R. Gopalakrishnan, J. Sundaram, K. Sattu [et al.] // Mol. Cell. Biochem. — 2013. — № 377(1-2). — P. 163–176.

27. Adaptation of subcellular glutathione detoxification system to stress conditions in choline-deficient diet induced rat fatty liver /1. Grattagliano, P. Caraceni, P. Portincasa [et al.] // Cell. Biol. Toxicol. — 2003. — № 19(6). — P. 355–366.

28. Cytochrome p450 and chemical toxicology /F.P. Guengerich//Chem. Res. Toxicol. —2008. — № 21(1). — P. 70–83.

29. Regulation of survival, proliferation, invasion, angiogenesis, and metastasis of tumor cells through modulation of inflammatory pathways by nutraceuticals / S.C. Gupta, J.H. Kim, S. Prasad [et al.] // CancerMetastasisRev. — 2010. — № 29. — P. 405–434.

30. Hakim I.A. Green tea consumption is associated with decreased DNA damage among GSTM1-positive smokers regardless of their hOGG1 genotype / I.A. Hakim, H. Chow, R.B. Harris // J. Nutr. — 2008. — № 138(8). — P. 1567S–1571S.

31. Hayes J.D. Cross-talk between transcription factors AhR and Nrf2: lessons for cancer chemoprevention from dioxin / J.D. Hayes, A.T. Dinkova-Kostova, M. McMahon // Toxicol. Sci. — 2009. — № 111. — P. 199–201.

32. Cancer chemoprevention mechanisms mediated through the Keap1-Nrf2 pathway/J.D. Hayes, M. McMahon, S. Chowdhry [etal.] // AntioxidRedoxSignal. — 2010. — № 13. — P. 1713–1748.

33. He X. Activation of Nrf2 in defense against cadmium-induced oxidative stress / X. He, M.G. Chen, Q. Ma // Chem. Res. Toxicol. — 2008. — № 21. — P. 1375–1383.

34. Transactivation of gene expression by NF-В is dependent on thioredoxin reductase activity / J.M. Heilman, T.J. Burke, C.J. McClain [etal.] // Free RadicBiol Med. — 2011. — № 51. —P. 1533–1542.

35. Heidarian E. Protective effect of artichoke (Cynarascolymus) leaf extract against lead toxicity in rat / E. Heidarian, M. Rafieian-Kopaei // Pharm. Biol. — 2013. — № 51(9). — P. 1104–1109.

36. Prospective type 1 and type 2 disulfides of Keapl Protein / R. Holland, A.E. Hawkins, A.L. Eggler [et al.] // Chem.Res.Toxicol. — 2008. — № 21. — P. 2051–2060.

37. Hollenbeck C.B. The importance of being choline /С.В. Hollenbeck // J. Amer. Diet. Assoc. — № 110 (8). — P. 1162–1165.

38. Hong F. Identification of sensor cysteines in human Keapl modified by the cancer chemopreventive agent sulforaphane / F. Hong, M.L. Freeman, D.C. Liebler // Chem. Res. Toxicol. — 2005. — № 18. — P. 1917–1926.

39. Artichoke — untapped potential of herbal medicine in the treatment of atherosclerosis and liver diseases / М. Horoszkiewicz, M. Kulza, K. Malinowska [et al.] // PrzeglLek. — 2012. — № 69(10). — P. 1129–1131.

40. Modification of keapl cysteine residues by sulforaphane / C. Hu, A.I. Eggler, A.I. Mesecar [et al.] // Chem. Res. Toxicol. — 2011. — № 24. — P. 515–521.

41. Hur W. Small molecule modulators of antioxidant response pathway / W. Hur, N.C. Gray // Curr. Opin. Chem Biol. — 2011. — № 15. — P. 162–173.

42. Catechol type polyphenol is a potential modifier of protein sulfhydryls: development and application of a new probe for understanding the dietary polyphenol actions / Т. Ishii, M. Ishikawa, N. Miyoshi [et al.] // Chem. Res. Toxicol. — 2009. — № 22. — P. 1689–1698.

43. Hepatitis С virus proteins activate NRF2/ARE pathway by distinct ROS-dependent and independent mechanisms in HUH7 cells / A.V. Ivanov, O.A. Smirnova, O.N. Ivanova [et al.] // PLoSOne. — 2011. — № 6. — P. 24957.

44. Role of intestinal microflora in xenobiotic-induced toxicity / H.G. Jeong, M.J. Kang, H.G. Kim [et al.] // Mol. Nutr. Food Res. — 2013. — № 57(1). — P. 84–99.

45. Jorquera F., Influence of nutrition on liver oxidative metabolism / F. Jorquera, J.M. Culebras, J. Gonzalez-G. // Nutrition. — 1996. — № 12(6). — P. 442–447.

46. Kaviarason S. Fenugreek (Trigonellafoenumgraecum) seed polyphenols protect liver from alcohol toxicity: a role on hepatic detoxification system and apoptosis / S. Kaviarason, C.V. Anuradha // Pharmazie. — 2007. — № 62(4). — P. 299–304

47. Keck A.S. Cruciferous vegetables: cancer protective mechanisms of glucosinolate hydrolysis products and selenium / A.S. Keck, J.W. Finley // Integr.CancerTher. — 2004. — № 3(1). — P. 5–12.

48. Silymarin prevents benzo(a)pyrene-induced toxicity in Wistar rats by modulating xenobiotic-metabolizing enzymes / P.V. Kiruthiga, K. Karthikeyan, G. Archunan [et al.] // Toxicol. Ind. Health. — 2013. — Feb. 13 (in press).

49. Suppression of NF-В signaling by KEAP1 regulation of IKK activity through autophagic degradation and inhibition of phosphorylation / J.E. Kim, D.J. You, C. Lee [et al.] // Cell Signal. — 2010. — № 22. — P. 1645–1654.

50. Kohle C. Activation of coupled Ah receptor and Nrf2 gene batteries by dietary phytochemicals in relation to chemoprevention / С. Kohle, K.W. Bock // Biochem.Pharmacol. — 2006. — № 72. — P. 795–805.

51. Kohle C. Coordinate regulation of Phase I and II xenobiotic metabolisms by the Ah receptor and Nrf2 / C. Kohle, K.W. Bock // Biochem.Pharmacol. — 2007. — №73(12). — P. 1853–62.

52. Modulation of rat hepatic and kidney phase II enzymes by cabbage juices: comparison with the effects of indole-3-carbinol and phenethylisothiocyanate / V. Krajka-Kuzniak, H. Szaefer, A. Bartoszek [et al.] // Br. J. Nutr. — 2011, — № 105(6). — P. 816–826.

53. Kumar G. Neuroprotective potential of phytochemicals / G. Kumar, F. Khanum // Pharmacogn. Rev. — 2012. — №6 (12). — P. 81–90.

54. Resveratrol inhibits interleukin 1-mediated inducible nitric oxide synthase expression in articular chondrocytes by activating SIRT1 and thereby suppressing nuclear factor-В activity / М. Lei, J.G. Wang, D.M. Xiao [et al.] // Eur. J. Pharmacol. — 2012. — № 674. — P. 73–79.

55. Liby K.T. Triterpenoids and rexinoids as multifunctional agents for the prevention and treatment of cancer / K.T. Liby, M.M. Yore, M.B. Sporn // Nat. Rev. Cancer. — 2007. — № 7. — P. 357–369.

56. Liska D.J. Emerging Clinical Science of Bifunctional Support for Detoxification / D.J. Liska, S. Bland // Townsend Lette. for Doctor and Patients. — 2002, July. — № 231. — P. 42–46.

57. Loyd L.E. Nutrient interrelationships as they affect the formulation of balanced diets / L.E. Loyd // Proc. Nutr. Soc. — 1964. — № 23. — P. 45–53.

58. Liu G.H. NF-kB/p65 antagonizes Nrf2-ARE pathway bydepriving СВР from Nrf2 and facilitating recruitment of HDAC3to MafK / G.H. Liu, J. Qu, X. Shen // Biochim.Biophys. Acta. — 2008. — № 1783. — P. 713–727.

59. Emerging roles for folate and related B-vitamins in brain health across the lifecycle / C. McGarel, K. Pentieva, J.J. Strain [et al.] // Proc. Nutr. Soc. — 2014. — Nov5. — P. 1–10.

60. Advances in methods for predicting phase I metabolism of polyphenols / C.C. Melo-Filho, R.C. Braga, C.H. Andrade // Curr. Drug.Metab. — 2014. — № 15(1). — P. 120–126.

61. Transcriptional regulation of NF-E2 p45-related factor (NRF2) expression by the aryl hydrocarbon receptor-xenobiotic response element signaling pathway: direct cross-talk between phase I and II drug-metabolizing enzymes / W. Miao, L. Hu, P.J. Scrivens [et al.] // J. Biol. Chem. — 2005. — № 280. — P. 20340–20348.

62. Min S.W. Anti-inflammatory effects of black rice, cyanidin-3-O-beta-D-glycoside, and its metabolites, cyanidin and protocatechuic acid / S.W. Min,.S.N. Ryu, D.H. Kim // Int. Immunopharmacol. — 2010. — № 10. — P. 959–966.

63. Matus Mizpah. Clean and detox. In book: The Raw Food Solution.How to Create Vibrant Health with Raw Food Diet. (Editor Matus М.). — Create Space Independent Publ. — 2012. —P. 111–139.

64. Muller T. Catechol-O-methyltransferase enzyme: cofactor S-adenosyl-L-methionine and related mechanisms / Т. Mbller // Int. Rev. Neurobiol. — 2010. — № 95. — P. 49–71.

65. Murakami A. Dose-dependent functionality and toxicity of green tea polyphenols in experimental rodents / А. Murakami // Arch. Biochem. Biophys. — 2014. — № 557. — P. 3–10.

66. Murray M. Altered CYP expression and function in response to dietary factors: potential roles in disease pathogenesis / M. Murray // Curr. Drug. Metab. — 2006. — № 7(1). — P. 67–81.

67. Murray M. Role of signaling systems in the effects of dietary factors on the expression of mammalian CYPs / M. Murray // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. — 2007. — № 3(2). —P. 185–196.

68. Na H.K. Modulation of Nrf2-mediated antioxidant and detoxifying enzyme induction by the green tea polyphenol EGCG / H.K. Na, Y.J. Surh // FoodChem. Toxicol. — 2008. — № 46(4). — P. 1271–1278.

69. Inhibition of hepatocarcinogenesis in mice by dietary methyl donors methionine and choline / P.M. Newberne, V. Suphiphat, M. Locniskar [et al.] // NutrCancer. — 1990. — № 14(3-4). — P. 175–181.

70. Nurf signaling and cell survival / S.K. Niture, J.W. Kaspar, J. Shen [et al.] // Hepatol.Res. — 2010. — № 244. — P. 37–42.

71. Does instant coffee prevent acute liver injury induced by carbon tetrachloride / I.H. Ozercan, A.F. Dagli, B. Ustundag [et al.] // Hepatol.Res. — 2006. — № 35(3). — P. 163–168.

72. Signaling to heme oxygenase-1 and its anti-inflammatory therapeutic potential / A. Paine, B. Eiz-Vesper, R. Blasczyk [et al.] // BiochemPharmacol. — 2010. — № 80. — P. 1895–1903.

73. Regulation of the expression of inducible nitric oxide synthase / A. Pautz, J. Art, S. Halm, S. Nowag [et al.] // Nitric Oxide. — 2010. — № 23. — P. 75–93.

74. PPAR ligands inhibit radiation-induced microglial inflammatory responses by negatively regulating NF-kappaB and AP-1 pathways / S. Ramanan, M. Kooshki, W. Zhao [et al.] // Free Radic. Biol. Med. — 2008. — № 45. — P. 1695–1704.

75. Robertson J.D. Role of mitochondria in toxic cell death / J.D. Robertson, S. Orrenius // Toxicology. — 2002. — № 181–182. — P. 491–996.

76. Rushmore Т.Н. Transcriptional regulation of the rat glutathione S-transferase Ya subunit gene / Т.Н. Rushmore, C.B. Pickett // J. Biol. Chem. — 1990. — № 265. — P. 14648–14653.

77. Sears M.E. Environmental determinants of chronic disease and medical approaches: recognition, avoidance, supportive therapy, and detoxification / M.E. Sears, S.J. Genuis // J. Environ. Public Health. — 2012. — № 2012. — P. 356–798.

78. The modulatory influence of p-methoxycinnamic acid, an active rice bran phenolic acid, against 1,2-dimethylhydrazine-induced lipid peroxidation, antioxidant status and aberrant crypt foci in rat colon carcinogenesis / G. Sivagami, V. Karthikkumar, T. Balasubramanian [et al.] // Chem. Biol. Interact. — 2012. — № 196(1-2). — P. 11–22.

79. Smith W.A. Effect of chemopreventive agents on DNA adduction induced by the potent mammary carcinogen dibenzo[a,l]pyrene in the human breast cells MCF-7 / W.A. Smith, J.W. Freeman, R.C. Gupta // Mutat. Res. — 2001. — № 480–481. — P. 97–108.

80. New synthetic triterpenoids: potent agents for prevention and treatment of tissue injury caused by inflammatory and oxidative stress / M.B. Sporn, K.T. Liby, M.M. Yore [et al.] //J. Nat. Prod. — 2011. — № 74. — P. 537–545.

81. Suk W.A. Strategies for addressing global environmental health concerns / W.A. Suk, E.A. Davis // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2008. — № 1140. — P. 40–44.

82. Sun Z. Direct interaction between Nrf2 and p21(Cip1/WAF1) upregulates the Nrf2-mediated antioxidant response / Z. Sun, Z. Huang, D.D. Zhang // Mol Cell. — 2009. — № 24. — P. 6588.

83. Taguchi K. Molecular mechanisms of the Keapl-Nrf2 pathway in stress response and cancer evolution / K. Taguchi, H. Motohashi, M. Yamamoto // Genes. Cells. — 2011. — № 16. —P. 123–140.

84. Soluble factors from Lactobacillus GG activate MAPKs and induce cytoprotective heat shock proteins in intestinal epithelial cells / Y. Tao, K.A. Drabik, T.S. Waypa [et al.] // Am. J. Physiol Cell Physiol. — 2006. — № 290(4). — P. 1018–30.

85. Green tea extract and the risk ofdrug-induced liver injury / R. Teschke, L. Zhang, L. Melzer [et al.] // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. — 2014. — № 10(12). — P. 1663–1676.

86. Simulated gastrointestinal digestion, intestinal permeation and plasma protein interaction of white, green, andblack tea polyphenols / G.C. Tenore, P. Campiglia, D. Giannetti [et al.] // FoodChem. — 2015. — № 169. — P. 320–326.

87. Ueland P.M. Choline and betaine in health and disease / P.M. Ueland // J. Inherit. Met. — 2011.— № 34(1). —P. 3–15.

88. Effect of broccoli (Brassica oleracea) and its phytochemical sulforaphane in balanced diets on the detoxification enzymes levels of tilapia (Oreochromisniloticus) exposed to a carcinogenic and mutagenic pollutant / V. Villa-Cruz, J. Davila, M.T. Viana [et al.] // Chemosphere. — 2009. — №74(9). — P. 1145–1151.

89. Oxidant-induced cell death and Nrf2-dependent antioxidative response are controlled by Fra-1/AP-1 / M. Vaz, N. Machireddy, A. Irving [et al.] // Mol. Cell. Biol. — 2012. — № 32. — P. 1694–1709.

90. Keapl-null mutation leads to postnatal lethality due to constitutive Nrf2 activation / N. Wakabayashi, K. Itoh, J. Wakabayashi [et al.] // Nat. Genet. — 2003. — № 35. — P. 238–245.

91. Phytochemicals from cruciferous vegetables, epigenetics, and prostate cancer prevention / W.G. Watson, M.L. Beaver, E.D. Williams [et al.] // AAPS J. — 2013. — № 15(4). — P. 951–961.

92. Viau C. Dietary fibers reduce the urinary excretion of 1-hydroxypyrene following intravenous administration of pyrene / С. Viau, C. Zaoui, S. Charbonneau // Toxicol. Sci. — 2004. — № 78(1). — P. 15–19.

93. Winterbourn C.C. Thiol chemistry and specificity in redox signaling / C.C. Winterbourn, M.B. Hampton // Free Radic. Biol. Med. — 2008. — № 45. — P. 549–561.

94. Wu W.T., Effects of konjacglucomannan, inulin and cellulose on acute colonic responses to genotoxica-zoxymethane / W.T. Wu, L.C. Yang, H.L. Chen // FoodChem. — 2014, Jul 15. — № 155 — P. 304–10.

95. Characterization of volatile aroma compounds in cooked black rice / D.S. Yang, K.S. Lee, O.Y. Jeong [et al.] // J. Agric. Food Chem. — 2008. — № 56. — P. 235–240.

96. Yoon J. Black rice extract protected HepG2 cells from oxidative stress-induced cell death via ERK1/2 and Akt activation / J. Yoon, H. Ham, D. Kim // Nutr. Res. Pract. — 2014. — № 8(2). — P. 125–131.

97. Zeisel S.H. Choline, an essential nutrient for health / S.H. Zeisel, K.A. da Costa // Nutr. PW. — 2009. — № 67(11). — P. 615–623.

98. Research progress on the anticarcinogenic actions and mechanisms of ellagic acid / H.M. Zhang, L. Zhao, H. Li [etal.] // Cancer Biol. Med. — 2014. — № 11(2). — P. 92–100.

99. Zieleniak A. Structure and physiological functions of the human peroxisome proliferator-activated receptor gamma / A. Zieleniak, M. Wojcik, L.A. Wozniak // Arch Immunol. Ther. Exp. — 2008. — № 56. — P. 331–345.

 

REFERENCES

1. Velyka N.V. Likuval'no-profilaktychne kharchuvannya // V kn.: Hihiyena kharchuvannya z osnovamy nutryciolohii: Pidruchnyk; u 2 kn. — Kn. 1 / T.I. Anistratenko, I.M. Bilko, N.V. Velyka ta in.; Za red. prof. V.I. Cipriyana. — K.: Medycyna, 2007. — S. 255–284.

2. Zalesskij V.N. Nanochasticy i nejrotoksichnost': molekulyarno-kletochnyemekhanizmy nejrovospaleniya, okislitel'nogo stressa pri nejrodegenerativnykh zabolevaniyakh i ikh potencial'naya nutrientoprofilaktika / V.N. Zalesskyj, N.V. Velykaya, S.T. Omel'chuk // Suchasni problemy toksykolohii, kharchovoi ta khimichnoi bezpeky. — 2014. — № 64-65/(1-2). — S. 27–37.

3. ShuvaevaT.M. Peroksiredoksiny — novoe semejstvo belkov-antioksidantov / T.M. Shuvaeva, V.I. Novoselov, E.E. Fesenko // Bioorganicheskaya khimiya. — 2009. — T. 35. — № 5. — S. 581–597.

4. Ellagic acid ameliorates nickel-induced biochemical alterations: definition of oxidative stress / S. Ahmed, A. Rahman, M. Saleem [et al.] // Book-Exp. Texicol. — 1999. — № 18(11). —P. 691–698.

5. Alnouti Y. Bile Acid Sulfation: a pathway of bile acid elimination and detoxification / Y. Alnouti // Toxical Science — 2009. — № 108(2). — P. 225–246.

6. Akaike T. Cell Signaling Mediated by Nitrated Cyclic Guanosine Nucleotide / T. Akaike, S. Fujii, T. Sawa [et al.] // Nitric Oxide. — 2011. — № 23. — P. 166–174.

7. Baizd L. The cytoprotective role of the Keap1/Nrf2 pathway / L. Baizd, A.T. Dinkova-Vostova // Arch.Toxicol. — 2011. — № 85. — P. 241–272.

8. Bock K.W. Ah Receptor Dioxin-Mediated toxic responses as Hints to deregulated physiological functions / K.W. Bock, C. Kohle // Biochem-Pharmacol. — 2006. — № 72(4). — P. 393–404.

9. A Comparative Study for the Evaluation of Two Doses of Ellagic Acid on Hepatic Drug Metabolizing and Antioxidant Enzymes in the Rats / G. Celik, A. Semiz, S. Karakurt [et al.] // Biomed Res Int. — 2013. — P. 358–945.

10. Low dietary chlorine and low dietary riboflavin during pregnancy influence reproductive outcome and heart development in mice / J. Chan, L. Deng, L.G. Mikael [et al.] // American Society for Nutrition. — 2010. — № 91(4). — P. 1035–1043.

11. Cimperman S. The Prediabetes Detox: A Whole — Body Program to Balance Your Blood Sugar, Increase Energy, and Reduce Sugar Cravings / S. Cimperman, W.J. Crinnion — Oakland: New Harbinger Publ. — 2013. — 323 p.

12. Oleanane triterpenoid CDDO- Me inhibits growth and induces apoptosis in prostate cancer cells through a ROS-dependent mechanism / D. Deeb, X. Gao, H. Jiang [et al.] // Biochemical Pharmacology. — 2010. — № 79. — P. 350–360

13. De Fiqueiredo S.M. A. The antioxidant properties of isothiocyanates / S.M. De Fiqueiredo, S.A. Filho, M.J. Noqueira // Recent Pat EndocrMetab Immune Drug Discov. — 2013. — № 7(3). — P. 213–225.

14. Modulation of plasma and hepatic oxidative status and changes in plasma lipid profile by n-3 (EPA and DHA), n-6 corn oil, and a 3-thia fatty acids in rats / A. Demoz, D.K. Asiedu, O. Lie [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — General Subjects. — 1994. — № 1999(3). — P. 238–244.

15. Depner C.M. Docosahexaenoic acid attenuates hepatic inflammation, oxidative stress, and fibrosis without decreasing hepatosteatosis in a Ld Ir (-/-) mouse model of western diet-induced nonalcoholic Steatohepatitis / С.М. Depner, K.A. Philbrick, D.B. Jump // J. Nufr. — 2013. — № 143(3). — P. 315–323.

16. Potency of Michael reaction acceptors as indusers of enzymes that protect against carcinogenesis depends on their reactivity with sulfhydryl group / А.Т. Dinkova-Kostova, M.A. Massiah, R.E. Bozak [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2001. — № 98. — P. 3404–3409.

17. Dinkova-Kostova A.T. The role of Keap 1 in cellular protective responses / А.Т. Dinkova-Kostova, W.D. Holtzclaw, T.V. Kensler // Chem. Res. Toxicol. — 2005. — № 18. — P. 1779–1791.

18. Dinkova-Kostova A.T., NaD(P)H: quinone acceptor oxidoreductase 1 (NQ01), a multifunctional antioxidant enzyme and exceptionally versatile cytoprotector / А.Т. Dinkova-Kostova, P. Talalay // ArchBiochem. Biophys. — 2010. — № 501. — P. 116–123

19. El. Morsy E.M. Protective effect of artichoke leaf extract against paracetamol-induced hepatotoxicity in rats / E.M. El. Morsy, R. Kamel // Pharm. Biol. — 2014. — № 22. — P. 1–7.

20. Emet S. The influence of N-acetyl-L-cystein infusion on cytokine levels and gastric intramucosal pH during severe sepsis / S. Emet, D. Memise Z. Ратикзи // Crit. Care. — 2004. — № 8(4). — P. R172–R179

21. Filep J.G. Lipid mediator interplay: resolvin D1 attenuates inflammation evoked by glutathione-conjugated lipid peroxidation products / J.G. Filep // Br. I. Pharmacol. — 2009. — № 158(4). — P. 1059–1061.

22. Filik L. Protective effect of N-acetyl cystein on antituberculosis drug-induced hepatotoxicity / L. Filik // Eur. J. Gastroenterol Hepatol. — 2011. — № 23(2). — P. 193.

23. Genius S.I. Elimination of persistent toxicants from the human body / S.I. Genius // Hum. Exp. Toxical. — 2011. — № 30(1). — P. 3–18.

24. Giaginis С. Peroxisome proliferator-activated receptor-(PPAR-) ligands as potential therapeutic agents to treat arthritis / C. Giaginis, A. Giaginis, S. Theocharis // Pharmacological Research. — 2009. — № 60. — P. 160–169.

25. Evaluation of drug-metabolizing and functional. Competence of human hepatocytes incubated under hypothermia in different media for clinical infusion / M.J. Gomez-Lechon, A. Lahoz, N. Jimenez [et al.] // Cell. Transplant. — 2008. — № 17(8). — P. 887–897.

26. Dietary supplementation of silymarin is associated with decreased cell proliferation, increased apoptosis, and activation of detoxification system in hepatocellular carcinoma/R. Gopalakrishnan, J. Sundaram, K. Sattu [et al.] // Mol. Cell. Biochem. — 2013. — № 377(1-2). — P. 163–176.

27. Adaptation of subcellular glutathione detoxification system to stress conditions in choline-deficient diet induced rat fatty liver /1. Grattagliano, P. Caraceni, P. Portincasa [et al.] // Cell. Biol. Toxicol. — 2003. — № 19(6). — P. 355–366.

28. Cytochrome p450 and chemical toxicology /F.P. Guengerich//Chem. Res. Toxicol. —2008. — № 21(1). — P. 70–83.

29. Regulation of survival, proliferation, invasion, angiogenesis, and metastasis of tumor cells through modulation of inflammatory pathways by nutraceuticals / S.C. Gupta, J.H. Kim, S. Prasad [et al.] // CancerMetastasisRev. — 2010. — № 29. — P. 405–434.

30. Hakim I.A. Green tea consumption is associated with decreased DNA damage among GSTM1-positive smokers regardless of their hOGG1 genotype / I.A. Hakim, H. Chow, R.B. Harris // J. Nutr. — 2008. — № 138(8). — P. 1567S–1571S.

31. Hayes J.D. Cross-talk between transcription factors AhR and Nrf2: lessons for cancer chemoprevention from dioxin / J.D. Hayes, A.T. Dinkova-Kostova, M. McMahon // Toxicol. Sci. — 2009. — № 111. — P. 199–201.

32. Cancer chemoprevention mechanisms mediated through the Keap1-Nrf2 pathway/J.D. Hayes, M. McMahon, S. Chowdhry [etal.] // AntioxidRedoxSignal. — 2010. — № 13. — P. 1713–1748.

33. He X. Activation of Nrf2 in defense against cadmium-induced oxidative stress / X. He, M.G. Chen, Q. Ma // Chem. Res. Toxicol. — 2008. — № 21. — P. 1375–1383.

34. Transactivation of gene expression by NF-В is dependent on thioredoxin reductase activity / J.M. Heilman, T.J. Burke, C.J. McClain [etal.] // Free RadicBiol Med. — 2011. — № 51. —P. 1533–1542.

35. Heidarian E. Protective effect of artichoke (Cynarascolymus) leaf extract against lead toxicity in rat / E. Heidarian, M. Rafieian-Kopaei // Pharm. Biol. — 2013. — № 51(9). — P. 1104–1109.

36. Prospective type 1 and type 2 disulfides of Keapl Protein / R. Holland, A.E. Hawkins, A.L. Eggler [et al.] // Chem.Res.Toxicol. — 2008. — № 21. — P. 2051–2060.

37. Hollenbeck C.B. The importance of being choline /С.В. Hollenbeck // J. Amer. Diet. Assoc. — № 110 (8). — P. 1162–1165.

38. Hong F. Identification of sensor cysteines in human Keapl modified by the cancer chemopreventive agent sulforaphane / F. Hong, M.L. Freeman, D.C. Liebler // Chem. Res. Toxicol. — 2005. — № 18. — P. 1917–1926.

39. Artichoke — untapped potential of herbal medicine in the treatment of atherosclerosis and liver diseases / М. Horoszkiewicz, M. Kulza, K. Malinowska [et al.] // PrzeglLek. — 2012. — № 69(10). — P. 1129–1131.

40. Modification of keapl cysteine residues by sulforaphane / C. Hu, A.I. Eggler, A.I. Mesecar [et al.] // Chem. Res. Toxicol. — 2011. — № 24. — P. 515–521.

41. Hur W. Small molecule modulators of antioxidant response pathway / W. Hur, N.C. Gray // Curr. Opin. Chem Biol. — 2011. — № 15. — P. 162–173.

42. Catechol type polyphenol is a potential modifier of protein sulfhydryls: development and application of a new probe for understanding the dietary polyphenol actions / Т. Ishii, M. Ishikawa, N. Miyoshi [et al.] // Chem. Res. Toxicol. — 2009. — № 22. — P. 1689–1698.

43. Hepatitis С virus proteins activate NRF2/ARE pathway by distinct ROS-dependent and independent mechanisms in HUH7 cells / A.V. Ivanov, O.A. Smirnova, O.N. Ivanova [et al.] // PLoSOne. — 2011. — № 6. — P. 24957.

44. Role of intestinal microflora in xenobiotic-induced toxicity / H.G. Jeong, M.J. Kang, H.G. Kim [et al.] // Mol. Nutr. Food Res. — 2013. — № 57(1). — P. 84–99.

45. Jorquera F., Influence of nutrition on liver oxidative metabolism / F. Jorquera, J.M. Culebras, J. Gonzalez-G. // Nutrition. — 1996. — № 12(6). — P. 442–447.

46. Kaviarason S. Fenugreek (Trigonellafoenumgraecum) seed polyphenols protect liver from alcohol toxicity: a role on hepatic detoxification system and apoptosis / S. Kaviarason, C.V. Anuradha // Pharmazie. — 2007. — № 62(4). — P. 299–304

47. Keck A.S. Cruciferous vegetables: cancer protective mechanisms of glucosinolate hydrolysis products and selenium / A.S. Keck, J.W. Finley // Integr.CancerTher. — 2004. — № 3(1). — P. 5–12.

48. Silymarin prevents benzo(a)pyrene-induced toxicity in Wistar rats by modulating xenobiotic-metabolizing enzymes / P.V. Kiruthiga, K. Karthikeyan, G. Archunan [et al.] // Toxicol. Ind. Health. — 2013. — Feb. 13 (in press).

49. Suppression of NF-В signaling by KEAP1 regulation of IKK activity through autophagic degradation and inhibition of phosphorylation / J.E. Kim, D.J. You, C. Lee [et al.] // Cell Signal. — 2010. — № 22. — P. 1645–1654.

50. Kohle C. Activation of coupled Ah receptor and Nrf2 gene batteries by dietary phytochemicals in relation to chemoprevention / С. Kohle, K.W. Bock // Biochem.Pharmacol. — 2006. — № 72. — P. 795–805.

51. Kohle C. Coordinate regulation of Phase I and II xenobiotic metabolisms by the Ah receptor and Nrf2 / C. Kohle, K.W. Bock // Biochem.Pharmacol. — 2007. — №73(12). — P. 1853–62.

52. Modulation of rat hepatic and kidney phase II enzymes by cabbage juices: comparison with the effects of indole-3-carbinol and phenethylisothiocyanate / V. Krajka-Kuzniak, H. Szaefer, A. Bartoszek [et al.] // Br. J. Nutr. — 2011, — № 105(6). — P. 816–826.

53. Kumar G. Neuroprotective potential of phytochemicals / G. Kumar, F. Khanum // Pharmacogn. Rev. — 2012. — №6 (12). — P. 81–90.

54. Resveratrol inhibits interleukin 1-mediated inducible nitric oxide synthase expression in articular chondrocytes by activating SIRT1 and thereby suppressing nuclear factor-В activity / М. Lei, J.G. Wang, D.M. Xiao [et al.] // Eur. J. Pharmacol. — 2012. — № 674. — P. 73–79.

55. Liby K.T. Triterpenoids and rexinoids as multifunctional agents for the prevention and treatment of cancer / K.T. Liby, M.M. Yore, M.B. Sporn // Nat. Rev. Cancer. — 2007. — № 7. — P. 357–369.

56. Liska D.J. Emerging Clinical Science of Bifunctional Support for Detoxification / D.J. Liska, S. Bland // Townsend Lette. for Doctor and Patients. — 2002, July. — № 231. — P. 42–46.

57. Loyd L.E. Nutrient interrelationships as they affect the formulation of balanced diets / L.E. Loyd // Proc. Nutr. Soc. — 1964. — № 23. — P. 45–53.

58. Liu G.H. NF-kB/p65 antagonizes Nrf2-ARE pathway bydepriving СВР from Nrf2 and facilitating recruitment of HDAC3to MafK / G.H. Liu, J. Qu, X. Shen // Biochim.Biophys. Acta. — 2008. — № 1783. — P. 713–727.

59. Emerging roles for folate and related B-vitamins in brain health across the lifecycle / C. McGarel, K. Pentieva, J.J. Strain [et al.] // Proc. Nutr. Soc. — 2014. — Nov5. — P. 1–10.

60. Advances in methods for predicting phase I metabolism of polyphenols / C.C. Melo-Filho, R.C. Braga, C.H. Andrade // Curr. Drug.Metab. — 2014. — № 15(1). — P. 120–126.

61. Transcriptional regulation of NF-E2 p45-related factor (NRF2) expression by the aryl hydrocarbon receptor-xenobiotic response element signaling pathway: direct cross-talk between phase I and II drug-metabolizing enzymes / W. Miao, L. Hu, P.J. Scrivens [et al.] // J. Biol. Chem. — 2005. — № 280. — P. 20340–20348.

62. Min S.W. Anti-inflammatory effects of black rice, cyanidin-3-O-beta-D-glycoside, and its metabolites, cyanidin and protocatechuic acid / S.W. Min,.S.N. Ryu, D.H. Kim // Int. Immunopharmacol. — 2010. — № 10. — P. 959–966.

63. Matus Mizpah. Clean and detox. In book: The Raw Food Solution.How to Create Vibrant Health with Raw Food Diet. (Editor Matus М.). — Create Space Independent Publ. — 2012. —P. 111–139.

64. Muller T. Catechol-O-methyltransferase enzyme: cofactor S-adenosyl-L-methionine and related mechanisms / Т. Mbller // Int. Rev. Neurobiol. — 2010. — № 95. — P. 49–71.

65. Murakami A. Dose-dependent functionality and toxicity of green tea polyphenols in experimental rodents / А. Murakami // Arch. Biochem. Biophys. — 2014. — № 557. — P. 3–10.

66. Murray M. Altered CYP expression and function in response to dietary factors: potential roles in disease pathogenesis / M. Murray // Curr. Drug. Metab. — 2006. — № 7(1). — P. 67–81.

67. Murray M. Role of signaling systems in the effects of dietary factors on the expression of mammalian CYPs / M. Murray // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. — 2007. — № 3(2). —P. 185–196.

68. Na H.K. Modulation of Nrf2-mediated antioxidant and detoxifying enzyme induction by the green tea polyphenol EGCG / H.K. Na, Y.J. Surh // FoodChem. Toxicol. — 2008. — № 46(4). — P. 1271–1278.

69. Inhibition of hepatocarcinogenesis in mice by dietary methyl donors methionine and choline / P.M. Newberne, V. Suphiphat, M. Locniskar [et al.] // NutrCancer. — 1990. — № 14(3-4). — P. 175–181.

70. Nurf signaling and cell survival / S.K. Niture, J.W. Kaspar, J. Shen [et al.] // Hepatol.Res. — 2010. — № 244. — P. 37–42.

71. Does instant coffee prevent acute liver injury induced by carbon tetrachloride / I.H. Ozercan, A.F. Dagli, B. Ustundag [et al.] // Hepatol.Res. — 2006. — № 35(3). — P. 163–168.

72. Signaling to heme oxygenase-1 and its anti-inflammatory therapeutic potential / A. Paine, B. Eiz-Vesper, R. Blasczyk [et al.] // BiochemPharmacol. — 2010. — № 80. — P. 1895–1903.

73. Regulation of the expression of inducible nitric oxide synthase / A. Pautz, J. Art, S. Halm, S. Nowag [et al.] // Nitric Oxide. — 2010. — № 23. — P. 75–93.

74. PPAR ligands inhibit radiation-induced microglial inflammatory responses by negatively regulating NF-kappaB and AP-1 pathways / S. Ramanan, M. Kooshki, W. Zhao [et al.] // Free Radic. Biol. Med. — 2008. — № 45. — P. 1695–1704.

75. Robertson J.D. Role of mitochondria in toxic cell death / J.D. Robertson, S. Orrenius // Toxicology. — 2002. — № 181–182. — P. 491–996.

76. Rushmore Т.Н. Transcriptional regulation of the rat glutathione S-transferase Ya subunit gene / Т.Н. Rushmore, C.B. Pickett // J. Biol. Chem. — 1990. — № 265. — P. 14648–14653.

77. Sears M.E. Environmental determinants of chronic disease and medical approaches: recognition, avoidance, supportive therapy, and detoxification / M.E. Sears, S.J. Genuis // J. Environ. Public Health. — 2012. — № 2012. — P. 356–798.

78. The modulatory influence of p-methoxycinnamic acid, an active rice bran phenolic acid, against 1,2-dimethylhydrazine-induced lipid peroxidation, antioxidant status and aberrant crypt foci in rat colon carcinogenesis / G. Sivagami, V. Karthikkumar, T. Balasubramanian [et al.] // Chem. Biol. Interact. — 2012. — № 196(1-2). — P. 11–22.

79. Smith W.A. Effect of chemopreventive agents on DNA adduction induced by the potent mammary carcinogen dibenzo[a,l]pyrene in the human breast cells MCF-7 / W.A. Smith, J.W. Freeman, R.C. Gupta // Mutat. Res. — 2001. — № 480–481. — P. 97–108.

80. New synthetic triterpenoids: potent agents for prevention and treatment of tissue injury caused by inflammatory and oxidative stress / M.B. Sporn, K.T. Liby, M.M. Yore [et al.] //J. Nat. Prod. — 2011. — № 74. — P. 537–545.

81. Suk W.A. Strategies for addressing global environmental health concerns / W.A. Suk, E.A. Davis // Ann. N. Y. Acad. Sci. — 2008. — № 1140. — P. 40–44.

82. Sun Z. Direct interaction between Nrf2 and p21(Cip1/WAF1) upregulates the Nrf2-mediated antioxidant response / Z. Sun, Z. Huang, D.D. Zhang // Mol Cell. — 2009. — № 24. — P. 6588.

83. Taguchi K. Molecular mechanisms of the Keapl-Nrf2 pathway in stress response and cancer evolution / K. Taguchi, H. Motohashi, M. Yamamoto // Genes. Cells. — 2011. — № 16. —P. 123–140.

84. Soluble factors from Lactobacillus GG activate MAPKs and induce cytoprotective heat shock proteins in intestinal epithelial cells / Y. Tao, K.A. Drabik, T.S. Waypa [et al.] // Am. J. Physiol Cell Physiol. — 2006. — № 290(4). — P. 1018–30.

85. Green tea extract and the risk ofdrug-induced liver injury / R. Teschke, L. Zhang, L. Melzer [et al.] // Expert. Opin. Drug Metab. Toxicol. — 2014. — № 10(12). — P. 1663–1676.

86. Simulated gastrointestinal digestion, intestinal permeation and plasma protein interaction of white, green, andblack tea polyphenols / G.C. Tenore, P. Campiglia, D. Giannetti [et al.] // FoodChem. — 2015. — № 169. — P. 320–326.

87. Ueland P.M. Choline and betaine in health and disease / P.M. Ueland // J. Inherit. Met. — 2011.— № 34(1). —P. 3–15.

88. Effect of broccoli (Brassica oleracea) and its phytochemical sulforaphane in balanced diets on the detoxification enzymes levels of tilapia (Oreochromisniloticus) exposed to a carcinogenic and mutagenic pollutant / V. Villa-Cruz, J. Davila, M.T. Viana [et al.] // Chemosphere. — 2009. — №74(9). — P. 1145–1151.

89. Oxidant-induced cell death and Nrf2-dependent antioxidative response are controlled by Fra-1/AP-1 / M. Vaz, N. Machireddy, A. Irving [et al.] // Mol. Cell. Biol. — 2012. — № 32. — P. 1694–1709.

90. Keapl-null mutation leads to postnatal lethality due to constitutive Nrf2 activation / N. Wakabayashi, K. Itoh, J. Wakabayashi [et al.] // Nat. Genet. — 2003. — № 35. — P. 238–245.

91. Phytochemicals from cruciferous vegetables, epigenetics, and prostate cancer prevention / W.G. Watson, M.L. Beaver, E.D. Williams [et al.] // AAPS J. — 2013. — № 15(4). — P. 951–961.

92. Viau C. Dietary fibers reduce the urinary excretion of 1-hydroxypyrene following intravenous administration of pyrene / С. Viau, C. Zaoui, S. Charbonneau // Toxicol. Sci. — 2004. — № 78(1). — P. 15–19.

93. Winterbourn C.C. Thiol chemistry and specificity in redox signaling / C.C. Winterbourn, M.B. Hampton // Free Radic. Biol. Med. — 2008. — № 45. — P. 549–561.

94. Wu W.T., Effects of konjacglucomannan, inulin and cellulose on acute colonic responses to genotoxica-zoxymethane / W.T. Wu, L.C. Yang, H.L. Chen // FoodChem. — 2014, Jul 15. — № 155 — P. 304–10.

95. Characterization of volatile aroma compounds in cooked black rice / D.S. Yang, K.S. Lee, O.Y. Jeong [et al.] // J. Agric. Food Chem. — 2008. — № 56. — P. 235–240.

96. Yoon J. Black rice extract protected HepG2 cells from oxidative stress-induced cell death via ERK1/2 and Akt activation / J. Yoon, H. Ham, D. Kim // Nutr. Res. Pract. — 2014. — № 8(2). — P. 125–131.

97. Zeisel S.H. Choline, an essential nutrient for health / S.H. Zeisel, K.A. da Costa // Nutr. PW. — 2009. — № 67(11). — P. 615–623.

98. Research progress on the anticarcinogenic actions and mechanisms of ellagic acid / H.M. Zhang, L. Zhao, H. Li [etal.] // Cancer Biol. Med. — 2014. — № 11(2). — P. 92–100

99. Zieleniak A. Structure and physiological functions of the human peroxisome proliferator-activated receptor gamma / A. Zieleniak, M. Wojcik, L.A. Wozniak // Arch Immunol. Ther. Exp. — 2008. — № 56. — P. 331–345.

 

Надійшла до редакції 02.07.2015